肝癌由来TCF-4 isoformにはWnt5a/b発現の分子スイッチが内在する

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461025
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 教授 (90268855)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: T-cell factor-4 / TCF-4 / Wnt / isoform

研究実績の概要

平成28年度の研究の主たる目標は，研究代表者らがクローニングしてきたTCF-4 isoformに内在する「SxxSS」モチーフのセリン残基をリン酸化する酵素の同定であった．これまでの知見や予備実験より，候補酵素としてNLK (Nemo-like kinase)とHIPK-2 (Homeodomain-interacting protein kinase 2)を挙げ検討してきた．その結果，NLKではTCF-4「SxxSS」モチーフの有意なリン酸化は観察されなかったが，HIPK-2によってリン酸化が促進されることがわかった．TOP/FOP assayによる検討では，「SxxSS」モチーフのセリン残基のリン酸化はそれを内在するTCF-4K isoformの転写活性を低下させた．HIPK-2とTCF-4Kを共発現させた細胞においてTCF-4Kと複合体を構成する蛋白を免疫沈降により調べたところ，リプレッサーであるCtBPやTLEが結合していることがわかった．したがって，HIPK-2が「SxxSS」モチーフのリン酸化を介してTCF-4のbeta-catenin依存的転写活性を負に制御している機構が明らかになった．ただし，269番目のセリン（「SxxSS」の先頭に位置するセリン）を特異的にリン酸化しているわけではなかった．したがって，siRNAを用いてHIPK-2をノックダウンした際，TCF-4Kの転写活性は確かに上昇するものの，それがWnt5a/SLUGの発現増強を伴ったEMTと連動しなかった．269番目のセリン残基を特異的に脱リン酸化する酵素の同定が課題として残った．

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic Neuroendocrine Tumors and EMT Behavior Are Driven by the CSC Marker DCLK1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikezono Y, Koga H, Akiba J, Abe M, Yoshida T, Wada F, Nakamura T, Iwamoto H, Masuda A, Sakaue T, Yano H, Tsuruta O, Torimura T.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1158/1541-7786.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Wheat-bran autolytic peptides containing a branched-chain amino acid attenuate non-alcoholic steatohepatitis via the suppression of oxidative stress and the upregulation of AMPK/ACC in high-fat diet-fed mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Ueno T, Nogata Y, Hayakawa M, Koga H, Torimura T
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 巻: 39 ページ: 407-414
  • DOI: 10.3892/ijmm.2016.2831.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic DCLK1 marks quiescent but oncogenic progenitors: a possible link to neuroendocrine tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Ikezono Y, Torimura T.
  • 雑誌名: Stem Cell Investigation 巻: 3 ページ: 37
  • DOI: 10.21037/sci.2016.08.03.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alternative treatments in advanced hepatocellular carcinoma patients with progressive disease after sorafenib treatment: a prospective multicenter cohort study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Tanaka M, Kuromatsu R, Nagamatsu H, Satani M, Niizeki T, Okamura S, Iwamoto H, Shimose S, Shirono T, Noda Y, Koga H, Torimura T; Kurume Liver Cancer Study Group Of Japan.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 64400-64409
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10794.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo expansion of circulating CD34(+) cells enhances the regenerative effect on rat liver cirrhosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Koga H, Iwamoto H, Tsutsumi V, Imamura Y, Naitou M, Masuda A, Ikezono Y, Abe M, Wada F, Sakaue T, Ueno T, Ii M, Alev C, Kawamoto A, Asahara T, Torimura T.
  • 雑誌名: Molecular Therapy. Methods & Clinical Development 巻: 3 ページ: 16025
  • DOI: 10.1038/mtm.2016.25.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antiangiogenic and Antitumor Activities of Aflibercept, a Soluble VEGF Receptor-1 and -2, in a Mouse Model of Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Torimura T, Iwamoto H, Nakamura T, Abe M, Ikezono Y, Wada F, Sakaue T, Masuda H, Hashimoto O, Koga H, Ueno T, Yano H.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 18 ページ: 413-424
  • DOI: 10.1016/j.neo.2016.05.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic arterial infusion chemoembolization therapy for advanced hepatocellular carcinoma: multicenter phase II study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu H, Sumie S, Niizeki T, Tajiri N, Iwamoto H, Aino H, Nakano M, Shimose S, Satani M, Okamura S, Kuromatsu R, Matsugaki S, Kurogi J, Kajiwara M, Koga H, Torimura T.
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 77 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1007/s00280-015-2892-7.
  • 査読あり
• [学会発表] Wnt下流分子Claudin-2による 肝癌Notchシグナルの制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳，矢野博久，鳥村拓司
  • 学会等名: 第29回 日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 発表場所: 久留米
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-02
• [学会発表] TCF-4 isoform upregulates CLAUDIN-2, thereby activating NOTCH signaling in human liver cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Wada F, Akiba J, Ikezono Y, Iwamoto H, Nakamura T, Masuda A, Sakaue T, Yano H, Torimura T.
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 幹細胞未分化状態維持因子Hes1はNotchおよびWntからのdual regulationを受ける (2016)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳，矢野博久，鳥村拓司
  • 学会等名: 第102回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] Regulation of Hes1 expression by the Wnt transcription factor T-cell factor-4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Imamura Y, Ikezono Y, Wada F, Nakamura T, Iwamoto H, Masuda A, Sakaue T, Yano H, Torimura T.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: ニューオーリンズ
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • 国際学会
• [備考] 久留米大学先端癌治療研究センター
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/