潜在性致死性不整脈疾患における遺伝子変異特異的顕性化因子についての検討

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461056
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 中島 忠 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (40510574)
• 研究分担者: 倉林 正彦 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00215047) ; 金古 善明 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60302478) ; 五條 理志 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90316745) ; 林 研至 金沢大学, 附属病院, 助教 (00422642)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 遺伝性不整脈 / 潜在性 / 遺伝子変異 / 顕性化因子 / イオンチャネル

研究実績の概要

ブルガダ症候群の心イベントの発症は安静時や睡眠時に多いが、運動中に心イベントを繰り返し発症したブルガダ症候群（亜型ブルガダ症候群）の親子例を見出し、新規SCN5A R1632C変異を同定し得た。機能解析では、同変異はナトリウム電流(INa)の速い不活性化からの回復が著明に遅延し、速い不活性化状態の安定性が増強していた。そのため、高頻度刺激によりR1632C-INaは著明な減衰を認めた。（INaの新規かつ特異な機能異常）このようにSCN5A R1632C変異がもたらす亜型ブルガダ症候群の分子病態を解明し得た。
通常、発熱時にはQT時間は短縮するが、発熱時にQT延長をきたし心イベントを発症した発熱誘発性QT延長症候群(LQTS)症例にKCNH2 G584Sを同定していた。機能解析では、変異は野生型と比べ発熱時にはKCNH2チャネルの不活性化の増強によりKCNH2電流が減少し、それによりQT延長をきたすと考えらえた。また、我々は、他の発熱誘発性LQTS 2症例にKCNQ1変異（D611Y、921G>A）を同定し得た。これらの症例においては、発熱時には解熱剤による早急の解熱が心イベントの抑制に有効である可能性がある（LQTSの遺伝子変異特異的治療の可能性）。
冠攣縮性狭心症の亜急性期に著明なQT延長をきたしtorsades de pointesを発症した潜在性LQTS症例にSCN5A delF1617を同定し得た。以前の我々の報告とあわせ、冠攣縮性狭心症による一過性心筋虚血は、潜在性LQTSの顕性化因子となりうることを明らかにした。さらに、潜在性LQTSの新規顕性化因子として左脚ブロック関連cardiac memoryを同定し得た。
我々の研究成果は、遺伝性不整脈疾患の疾患概念を再構築し、遺伝子変異特異的治療法・マネジメントの確立や新規治療法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of sequential activation of left atrium and coronary sinus musculature in the general population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Kaneko Y, Nakajima T, Irie T, Iijima T, Saito A, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: J Arrhythm 巻: 32 ページ: 449-455
  • DOI: http://doi.org/10.1016/j.joa.2016.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening. (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzolini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M.
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: 37 ページ: 1456-1464
  • DOI: doi: 10.1093/eurheartj/ehv695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implication of Left Bundle Branch Block-Related Cardiac Memory in the Initiation of Torsades de Pointes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Nakajima T, Kaneko Y, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 巻: 27 ページ: 757-758
  • DOI: doi: 10.1111/jce.12884
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical Fast-Slow Atrioventricular Nodal Reentrant Tachycardia Incorporating a "Superior" Slow Pathway: A Distinct Supraventricular Tachyarrhythmia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Naito S, Okishige K, Morishima I, Tobiume T, Nakajima T, Irie T, Ota M, Iijima T, Iizuka T, Tamura M, Tamura S, Saito A, Igawa O, Kato R, Matsumoto K, Suzuki F, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 133 ページ: 114-123
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018443
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Abrupt Change in the Atrio-His Interval during Long RP Tachycardia: What Is the Underlying Mechanism? (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Nakajima T, Irie T, Ota M, Iijima T, Iizuka T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 巻: 39 ページ: 190-193
  • DOI: doi: 10.1111/pace.12763
  • 査読あり
• [学会発表] Hypertrabeculation at Left Ventricular Apex is highly Prevalent in Genotyped Long QT Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Koji Kurosawa, Takashi Iizuka, Tadanobu Irie, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢都ホテル（金沢）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Clinical, Electrocardiographic and Genetic Predispositions to Life-Threatening Ventricular Arrhythmias Associated with Vasospastic Angina. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Yohei Ono, Takashi Iizuka, Tadanobu Irie, Michiko Imai, Ryuichi Funada, Noriaki Takama, Shu Kasama, Nogiku Niwamae, Shoichi Tange, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザ（金沢）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Identification of Rare Precipitation Factors for Torsades de Pointes in Patients with Genotyped Forme Fruste Long QT Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Takashi Iizuka, Michiko Imai, Nogiku Niwamae, Tadanobu Irie, Shoichi Tange, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢フォーラス（金沢）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Mechanism of Fever-Induced QT Prolongation in Patients with KCNH2 Mutations in the S5-Pore Region: Evidence from Genotypic and Functional Analyses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenshi Hayashi, Tadashi Nakajima, Yasutaka Kurata, Shoichi Tange, Noboru Fujino, Kenji Sakata, Tetsuo Konno, Toyonobu Tsuda, Yoji Nagata, Ryota Teramoto, Yoshihiro Tanaka, Takekatsu Saito, Masa-aki Kawashiri, Yoshiaki Kaneko, Kunio Ohta, Masahiko Kurabayashi, Masakazu Yamagishi.
  • 学会等名: American Heart Association, Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans (USA)
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Electrophysiological mechanisms of atypical Brugada syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Akihiro Saito, Takashi Iizuka, Takafumi Iijima, Masaki Ota, Tadanobu Irie, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第63回日本不整脈心電学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-17
• [学会発表] Left bundle branch block myopathy and long QT syndrome associated with a SCN5A mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Kuniko Yoshida, Takashi Iizuka, Takafumi Iijima, Masaki Ota, Tadanobu Irie, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: Heart Rhythm 2016
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2016-05-04 – 2016-05-07
  • 国際学会
• [学会発表] Atypical slow-fast atrioventricular nodal reentrant tachycardia incorporating “superior” slow pathway: a role of atrial differential entrainment pacing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Iizuka, Yoshiaki Kaneko, Tadashi Nakajima, Shiro Nakahara, Tadanobu Irie, Masaki Ota, Takafumi Iijima, Mio Tamura, Shuntaro Tamura, Akihiro Saito, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: Heart Rhythm 2016 - 37th Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2016-05-04 – 2016-05-07
  • 国際学会