| 研究課題/領域番号 |
26461100
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| 研究機関 | 独立行政法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
大谷 健太郎 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (50470191)
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| 研究分担者 |
徳留 健 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | ナトリウム利尿ペプチド / 心肥大 / 周産期心筋症 / 授乳 |
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| 研究実績の概要 |
これまでの検討で、ナトリウム利尿ペプチドANP・BNPの共通の受容体であるGC-Aの遺伝子欠損マウス(GC-A-KO)が授乳期に心機能低下を伴う顕著な心肥大・心線維化を呈したことから、内因性ANP・BNP/GC-A系が授乳期に心保護的に作用していることが推察された。本年度は、授乳により心臓リモデリング関連遺伝子の遺伝子発現が変化するか否かについて定量PCR法により評価した。その結果、授乳により心臓特異的胎児型遺伝子であるANPやBNP、骨格筋アクチンの発現上昇がWT、GC-A-KOの両群で認められた。また、いずれの遺伝子においても、授乳したGC-A-KOで発現が高い傾向にあった。次に、Cre/loxPシステムを用いて作製した細胞特異的GC-A欠損マウスを用いて、どの細胞・組織におけるANP・BNP/GC-A系が授乳期に心保護的に作用しているのかを検討したところ、血管内皮細胞、心筋細胞、遠位側尿細管においてGC-Aを欠損したマウスでは、授乳期に軽度の心肥大を呈することが明らかとなった。次に、従来からANP・BNP/GC-A系はレニン・アンジオテンシン・アルドステロン(RAAS)系と拮抗することが知られていることから、GC-A-KOにおける授乳期心肥大へのRAAS系の関与について、アンジオテンシンIIタイプ1a受容体(AT1a)の遺伝子欠損マウス(AT1a-KO)を用いて検討を行った。その結果、AT1a-KOは授乳期に野生型マウスとほぼ同程度の心肥大を呈したことから、授乳期心肥大へのアンジオテンシンII系の関与は否定的であった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度の研究目標に記載していた、細胞特異的GC-A欠損マウスを用いた検討が達成できたと同時に、来年度以降に施行する予定であったアンジオテンシンIIタイプ1a受容体の遺伝子欠損マウスのフェノタイプ解析を達成する事ができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、アルドステロンの受容体であるミネラルコルチコイド受容体(MR)の遺伝子欠損マウスを用い、授乳期心肥大へのRAAS系の関与について明らかにする。MRの完全欠損真数は生後10日前後で死滅するため、細胞特異的MR欠損マウスを用いて検討を進めていく予定である。また、血中アルドステロン濃度への授乳の影響についても併せて検討する。
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