研究課題
心臓に血行動態的負荷が加わると、心肥大（構造リモデリング）が生じると同時に代謝変化（代謝リモデリング）がみられる。構造リモデリングでは、心筋細胞が肥大し線維芽細胞が増殖し間質の線維化が増大する。代謝リモデリングでは、心肥大初期（代償期）より、脂肪酸酸化が減少し、グルコース取り込みが増加し、アデノシン三リン酸（ATP）の貯蔵エネルギー源であるホスホクレアチン（PCr）が減少する。脂肪酸取り込みが障害されるFABP4/5ダブルノックアウト（DKO）マウスやCD36 KO マウスの心臓では、エネルギー基質不足を補うために代償的にグルコース代謝が著しく亢進する。通常の生育下では心機能は正常に保たれるが、大動脈縮窄（TAC）による圧負荷を加えると、心収縮能が著明に低下した。代謝解析（核医学実験・メタボローム解析・フラクソーム解析など）を実施し、以下の結果を得た。（1）DKOマウスとCD36 KOマウスでも、圧負荷により、野生型と同様に心肥大と線維化の増加が認められた。（2）圧負荷により、DKOマウスとCD36 KOマウスのグルコースの取り込みはさらに増加するものの、TCA回路活性が低下し、それに一致して、PCr/ATP比の低下（ATP産生の低下）が認められた。（3）DKOマウスとCD36 KOマウスでグルコース由来のアミノ酸合成・脂肪酸合成・核酸合成の増加が認められた。以上、圧負荷により取り込みがさらに増加したグルコースは、ATP産生経路（TCA 回路、酸化的リン酸化）よりも、むしろ心肥大の構成分子（アミノ酸・核酸・脂肪酸）を合成するための非ATP 産生経路で優先的に利用されること、が明らかとなった。これらの結果から、ATP需要が増大する状況であっても、取り込みが増加したグルコースは、ATP産生（収縮・拡張）より圧負荷に抗する頑丈な構造リモデリング（心肥大・線維化）に優先的に利用され、そのために心機能が低下すると推察された。
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