セマフォリン3A遺伝子変異と関連する特発性心室細動発症の分子病態メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461130
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 中野 由紀子 広島大学, 病院(医), 講師 (10397911)
• 研究分担者: 越智 秀典 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 講師 (10415119)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: セマフォリン3A / 特発性心室細動 / 一塩基多型 / ブルガダ症候群

研究実績の概要

我々は特発性心室細動(IVF)症例で、セマフォリン3A遺伝子(SEMA3A)I334V一塩基多型(SNP)を有する症例が有意に多いことを発見した。SEMA3AI334Vを有する症例の中でも心室細動(VF)を発症している症例と発症していない症例があるため、SEMA3Aの他のSNPとの相互作用の有無をみる為、IVF症例83例と健常人2958人においてSEMA3A TagSNPのタイピングを行った。他のSEMA3A遺伝子内のSNPとの相互作用でVF発症の要因になるSNPは見つからなかった。同時に心房細動症例573例とIVFと類似した致死的不整脈疾患であるブルガダ症候群(BrS)についてもSEMA3A TagSNPのタイピングを行った。新たに、SEMA3ASNPrs17158533が心房細動と関連している事、rs3801593がBrSに関連する事を発見し、ホルター心電図を用いた自律神経解析との関連も明らかになった。今回、IVFのみならず、その他の不整脈疾患でも心臓交感神経に関与するSEMA3A遺伝子が関与することは大きな発見である。近年、BrSとの関連が報告されている、HEY2,SCN10A遺伝子についても検討し、BrSでも無症候の症例にHEY2遺伝子SNPが多いことを発見した。HEY2,SCN10A遺伝子とIVFとの関連、SEMA3Aとの相互作用についても検討したが、関連は見出せなかった。SEMA3A I334Vの有無で受容体との結合効率が違うかについてBinding assayを施行したがレセプター結合率に差を認めなかった。I334Vの存在により二量体を形成しにくくなっている可能性を考慮してBlue-Native PAGEでのダイマー形成も違いを検討したが、二量体形成に明らかな差を認めず、I334Vが心室細動を起こすメカニズムについては今後も引き続き検討が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Genotype-Phenotype Correlation of SCN5A Mutation for the Clinical and Electrocardiographic Characteristics of Probands with Brugada Syndrome: A Japanese Multicenter Registry (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Horie M, Aiba T, Ogawa S, Aizawa Y, Ohe T, Yamagishi M, Makita N, Sakurada H, Tanaka T, Shimizu A, Hagiwara N, Kishi R, Nakano Y. et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027983
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Arrhythmia risk and β-blocker therapy in pregnant women with long QT syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi K, Aiba T, Kamiya C, Miyazaki A, Sakaguchi H, Wada M, Nakajima I, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Yamauchi T, Itoh H, Ohno S, Motomura H, Ogawa Y, Goto H, Minami T, Yagihara N, Watanabe H, Hasegawa K, Terasawa A, Mikami H, Ogino K, Nakano Y.et al.
  • 雑誌名: Heart 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2016-310617
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage in lymphocytes induced by cardiac CT and comparison with physical exposure parameters submitted to European Radiology (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto K, Ishida M, Nakano Y, Ishida T, Tashiro S, Awai K
  • 雑誌名: European Radiology 巻: 27(4） ページ: 1660-1666
  • DOI: 10.1007/s00330-016-4519-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variants in the SCN5A Promoter Associated With Various Arrhythmia Phenotypes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagihara N, Watanabe H, Barnett P, Duboscq-Bidot L, Thomas AC, Yang P, Ohno S, Hasegawa K, Kuwano R, Chatel S, Redon R, Schott JJ, Probst V, Koopmann TT, Bezzina CR, Wilde AA, Nakano Y, et al.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.003644
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic variations of aldehyde dehydrogenase 2 and alcohol dehydrogenase 1B are associated with the etiology of atrial fibrillation in Japanese (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Ochi H, Onohara Y, Sairaku A, Tokuyama T, Matsumura H, Tomomori S, Amioka M, Hironomobe N, Motoda C, Oda N, Chayama K, Chen CH, Gross ER, Mochly-Rosen D, Kihara Y
  • 雑誌名: J Biomed Sci 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12929-016-0304-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Risk Stratification of Ventricular Fibrillation in Brugada Syndrome Using Noninvasive Scoring Methods (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawazoe H, Nakano Y, Ochi H, Takagi M, Hayashi Y, Uchimura Y, Tokuyama T, Watanabe Y, Matsumura H, Tomomori S, Sairaku A, Suenari K, Awazu A, Miwa Y, Soejima K, Chayama K, Kihara Y
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 13(10） ページ: 1947-54
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.07.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Common Variant Near HEY2 Has a Protective Effect on Ventricular Fibrillation Occurrence in Brugada Syndrome by Regulating the Repolarization Current (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Ochi H, Onohara Y, Toshishige M, Tokuyama T, Matsumura H, Kawazoe H, Tomomori, S, Sairaku A, Watanabe Y, Ikenaga H, Motoda C, Suenari K, Hayashida Y, Miki D, Oda N, Kishimoto S, Oda N,Yoshida Y, Tashiro S, Chayama K, Kihara Y
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.115.003436
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetics of long-QT syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Shimizu W
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 61(1) ページ: 51-55
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.74
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Who is the operator, that is the question: a multicentre study of catheter ablation of atrial fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: Sairaku A, Yoshida Y, Nakano Y, Maeda M, Hirayama H, Hashimoto H, Kihara Y
  • 雑誌名: Europace 巻: 18(9) ページ: 1352-6
  • DOI: 10.1093/europace/euv424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased left atrial pressure in non-heart failure patients with subclinical hypothyroidism and atrial fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: Sairaku A, Nakano Y, Uchimura Y, Tokuyama T, Kawazoe H, Watanabe Y, Matsumura H, Kihara Y
  • 雑誌名: Endocr Connect 巻: 5(3) ページ: 101-106
  • DOI: 10.1530/EC-16-0012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrical remodeling of the atrioventricular node caused by persistent atrial fibrillation in humans (2016)
  • 著者名/発表者名: Sairaku A, Nakano Y, Suenari K, Tokuyama T, Kawazoe H, Matsumura H, Tomomori S, Amioka M, Kihara Y
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 巻: 27(8) ページ: 918-22
  • DOI: 10.1093/ehjci/jew039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Don't expect left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy in patients with systolic heart failure and atrioventricular block: A multicenter study (2016)
  • 著者名/発表者名: Sairaku A, Yoshida Y, Nakano Y, Hirayama H, Maeda M, Hashimoto H, Kihara Y
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 221 ページ: 597-600
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.06.338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dexmedetomidine depresses sinoatrial and atrioventricular nodal function without any change in atrial fibrillation inducibility (2016)
  • 著者名/発表者名: Sairaku A, Nakano Y, Suenari K, Tokuyama T, Kawazoe H, Matsumura H, Tomomori S, Amioka M, Kihara Y.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 巻: 68(6) ページ: 473-478
  • DOI: 10.1097/FJC.0000000000000434
  • 査読あり
• [学会発表] Risk Stratification of Ventricular Fibrillation in Brugada Syndrome Using Clinical and Molecular Biological Parameters is useful for Deciding an Optimal Therapeutic Strategy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Kawazoe H, Ochi H, Sairaku A, Tokuyama T, Matsumura H, Tomomori S, Amioka M, Hironobe N, Motoda C, Onohara Y, Chayama K, Kihara Y
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Variants of Aldehyde Dehydrogenase 2 and Alcohol Dehydrogenase Genes are Associated with Atrial Fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Ochi H, Onohara Y, Sairaku A, Tokuyama T, Matsumura H, Tomomori S, Amioka M, Hironobe N, Motoda C, Oda N, Chayama K, Kihara Y
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Sinus Node Recovery Time and ZFHX3 SNP Minor Allele were Independent Predictors of Atrial Fibrillation Recurrence after Pulmonary Vein Isolation (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomomori S, Nakano Y, Tokuyama T, Sairaku A, Matsumura H, Amioka M, Hironobe N, Kihara Y
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Can NT-pro BNP predict left atrial pressure in patients with persistent atrial fibrillation: Lame duck or smart apple? (2017)
  • 著者名/発表者名: Amioka M, Sairaku A, Hironobe N, Tomomori S, Matsumura H, Tokuyama T, Nakano Y, Kihara Y
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] A common SCN5A polymorphism H558R modifies cis-allelic expression level of SCN5A by modulating DNA methylation of SCN5A promoters (2017)
  • 著者名/発表者名: Matumura H, Nakano Y, Sairaku A, Tokuyama T, Tomomori S, Amioka M, Hironobe N, Kihara Y
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Variants Of Aldehyde Dehydrogenase 2 And Alcohol Dehydrogenase Genes Are Associated With Atrial Fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Ochi H, Tomomori S, Matsumura H, Tokuyama T, Sairaku A, Motoda C, Chayama K, Chen C, Mochly-Rosen D, Kihara Y
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] A common SCN5A polymorphism H558R modifies clinical phenotype of Brugada syndrome by modulating DNA methylation of SCN5A promoters (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumura H, Nakano Y, Sairaku A, Tokuyama T, Tomomori S, Amioka M, Hironobe N, Kihara Y
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] A common genetic variant within SCN10A modulates DNA methylation of SCN5A Promoters (2016)
  • 著者名/発表者名: Hironobe N, Nakano Y, Tokuyama T, Sairaku A, Matsumura H, Tomomori S, Amioka M, Kihara Y
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Risk Stratification of Ventricular Fibrillation in Brugada Syndrome Using Logistic Models of Noninvasive Parameters (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Kawazoe H, Ochi H, Takagi M, Tokuyama T, Sairaku A, Matsumura H, Tomomori S, Amioka M, Kihara Y
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] A novel approach to tailor heparin dosage during ablation of atrial fibrillation: an assessment of sensitivity to unfractionated heparin (2016)
  • 著者名/発表者名: Sairaku A, Nakano Y, Kihara Y
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Common variant in PITX2 contributes to the pathogenesis of paroxysmal atrial fibrillation by impairing sinus node function and progression of atrial remodeling (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomomori S, Nakano Y, Tokuyama T, Sairaku A, Matsumura H, Amioka M, Hironobe N, Kihara Y
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Sinus node recovery time and minor allele of ZFHX3 SNP were independent predictors of atrial fibrillation recurrence after pulmonary vein isolation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomomori S, Nakano Y, Tokuyama T, Sairaku A, Matsumura H, Amioka M, Hironobe N, Kihara Y
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Newly Developed Atrial Fibrillation Is an Unfavorable Sign of Anthracycline-induced Cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Amioka M, Sairaku A, Ochi T, Okada T, Asaoku H, Nakano Y, Kihara Y
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2016
  • 発表場所: Roma,Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-30
  • 国際学会
• [学会発表] Predictors of the pulmonary vein isolation responders in terms of left atrial deformation and hemodynamics in patients with atrial fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: Suenari K, Tomomori S, Matsumura H, Kawazoe H, Tokuyama T, Sairaku A, Nakano Y, Kihara Y
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2016
  • 発表場所: Roma,Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-30
  • 国際学会
• [備考] 不整脈により突然死を起こすブルガダ症候群（ポックリ病）の発症リスクが低減する遺伝子を発見
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/med/news/14582