虚血再灌流傷害の超低侵襲非臨床ブタモデルの新規開発とミトコンドリア標的ナノ医療

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461131
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中野 覚 九州大学, 循環器病未来医療研究センター, 准教授 (30420607)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 分子心臓学 / ナノメディシン

研究実績の概要

急性心筋梗塞症（AMI）を含む冠動脈疾患による全世界の年間死亡数は720万人であり、死因の第一位である。再灌流療法の普及により、急性期の死亡率は減少した。しかし、再灌流そのものが不可逆的な心筋細胞壊死（再灌流傷害）を生じさせ、梗塞サイズの縮小効果を減少させる。従って、再灌流傷害を抑制する革新的心筋保護作用療法の開発は重要な医学的課題である。現在に至るまで、再灌流傷害抑制薬の開発成功例はない。
従って、非臨床試験の段階でより患者の病態に近い疾患モデルを開発し、臨床応用を見据えた非臨床試験を実施することが重要である。再灌流傷害の主たるメカニズムは、再灌流時の活性酸素（ROS）の産生とミトコンドリア膜透過性遷移孔（mPTP）が開口し、その結果、心筋細胞が死に至る。ミトコンドリア傷害阻害薬として知られるシクロスポリン（CsA）はミトコンドリアのCypDに結合し、mPTPの開口を抑制する。
マウス虚血再灌流モデルにおいて、ナノ粒子を再灌流時に静脈内投与すると、虚血部位に選択的に集積することを確認した。また、虚血時のROS産生を模した過酸化水素水刺激培養心筋細胞（ミトコンドリア分画の蛍光）およびマウス心筋虚血部位（透過型電子顕微鏡）においてミトコンドリアに選択的に送達されることを見出した。
本研究において、患者の病態に近い虚血再灌流傷害の超低侵襲非臨床ブタモデルを開発するとともに、薬剤封入PLGAナノ粒子製剤の非臨床POCを取得した。具体的には、覚醒後（閉胸、安静時）、カフオクルーダーを閉塞させるとST上昇が認められ、解剖学的にも心筋梗塞が生ずることを明らかにした。さらに、マウスモデルでも有効性が認められたミトコンドリア保護作用を有するCsA-NPをブタモデルでも、臨床試験での最適な用量・用法を明らかにし、非臨床POCを取得した。

研究成果

• [雑誌論文] Nanoparticle-mediated delivery of pitavastatin to monocytes/macrophages inhibits left ventricular remodeling after acute myocardial infarction by inhibiting monocyte-mediated inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mao Y, Koga J, Tokutome M, Matoba T, Ikeda G, Nakano K, Egashira K
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanoparticle-Mediated Delivery of Irbesartan Induces Cardioprotection from Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Antagonizing Monocyte-Mediated Inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Matoba T, Tokutome M, Funamoto D, Katsuki S, Ikeda G, Nagaoka K, Ishikita A, Nakano K, Koga J, Sunagawa K, Egashira K
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 29601
  • DOI: 10.1038/srep29601.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanoparticle-Mediated Delivery of Mitochondrial Division Inhibitor 1 to the Myocardium Protects the Heart From Ischemia-Reperfusion Injury Through Inhibition of Mitochondria Outer Membrane Permeabilization: A New Therapeutic Modality for Acute Myocardial Infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikita A, Matoba T, Ikeda G, Koga J, Mao Y, Nakano K, Takeuchi O, Sadoshima J, Egashira K
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 5(7) ページ: e003872
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.003872.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Translational Study of a New Therapeutic Approach for Acute Myocardial Infarction: Nanoparticle-Mediated Delivery of Pitavastatin into Reperfused Myocardium Reduces Ischemia-Reperfusion Injury in a Preclinical Porcine Model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichimura K, Matoba T, Nakano K, Tokutome M, Honda K, Koga J, Egashira K
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(9) ページ: e0162425
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0162425. eCollection 2016.
  • 査読あり
• [学会発表] 新規ナノDDSの研究開発およびナノ医療の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中野覚、松本拓也、的場哲哉、前原喜彦、中西洋一、白源正成、入江伸、江頭健輔
  • 学会等名: 第二回 J-ISCP学術集会 国際心血管薬物療法学会日本分会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2016-06-25 – 2016-06-26
  • 招待講演
• [図書] Nanoparticle-mediated Endothelial Cell-selective Drug Delivery System. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Koga J, Egashira K
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Springer
• [備考] 九州大学 循環器病未来医療研究センター
  • URL: http://cdic.kyushu-u.ac.jp