心腎連関を考慮した新しい心不全治療の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461134
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 浅沼 博司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (20416217)
• 研究分担者: 北風 政史 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究開発基盤センター, 部長 (20294069) ; 朝倉 正紀 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究開発基盤センター, 室長 (80443505) ; 長谷川 拓也 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医師 (10602584)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 心不全 / 心腎連関 / トランスレーショナル研究

研究実績の概要

本年度は、慢性腎不全用剤である炭素微粒体(AST-120)投与が腎機能低下および血中インドキシル硫酸濃度増加を抑制し、心不全の病態を改善するか否かを非虚血性心不全モデル(右室高頻度ペーシング)で検討した。対照群におけるペーシング6週後の血中インドキシル硫酸濃度(0.077±0.027 mg/dL→0.192±0.037 mg/dL)および血中クレアチニン濃度(0.69±0.02 mg/dL→0.76±0.04 mg/dL)は増加したが、AST-120経口投与により血中インドキシル硫酸濃度(0.135±0.026 mg/dL→0.079±0.026 mg/dL)および血中クレアチニン濃度(0.61±0.02 mg/dL→0.62±0.01 mg/dL)は増加が抑制された。対照群におけるペーシング6週後の平均肺動脈圧(13.3±1.8 mmHg→19.3±1.0 mmHg)および肺動脈楔入圧(5.0±0.8 mmHg→14.7±1.4 mmHg)は上昇したが、AST-120経口投与により平均肺動脈圧(13.2±1.1 mmHg→15.5±0.6 mmHg)および肺動脈楔入圧(5.0±0.6 mmHg→10.0±0.9 mmHg)は上昇が抑制された。また、対照群におけるペーシング6週後の左室拡張末期径は増加し(2.99±0.04 cm→4.00±0.15 cm)、左室駆出率は低下した(74.8±3.3 %→ 21.3±2.6 %)が、AST-120経口投与により左室拡張末期径の増加(3.00±0.06 cm→3.50±0.09 cm)および左室駆出率の低下(74.9±2.5 %→40.1±4.1 %)は抑制された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、臨床応用を見据えた前臨床段階研究として、詳細な血行動態の評価が可能な大動物心不全モデルにおいて、1) 慢性腎不全用剤である炭素微粒体(AST-120)投与が腎機能低下および血中インドキシル硫酸濃度増加を抑制し、心不全発症と進展を抑止するか否か、2) そのメカニズムにFGF23/Klotho システムが関与するか否かを検討し、3) 慢性心不全症例を対象としてAST-120 投与による心機能および心血管イベントへの効果を検討することで、新しい心不全治療法を開発することを目的とする。本年度の研究実施計画は、非虚血性心不全モデル(右室高頻度ペーシング)における慢性腎不全用剤である炭素微粒体(AST-120)の心不全改善効果を検討することであったが、研究実績の概要に示したように、大動物非虚血性心不全モデルにおいてAST-120投与が心不全の病態を改善することを明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

本研究は、臨床応用を見据えた前臨床段階研究として、詳細な血行動態の評価が可能な大動物心不全モデルにおいて、1) 慢性腎不全用剤である炭素微粒体(AST-120)投与が腎機能低下および血中インドキシル硫酸濃度増加を抑制し、心不全発症と進展を抑止するか否か、2) そのメカニズムにFGF23/Klotho システムが関与するか否かを検討し、3) 慢性心不全症例を対象としてAST-120 投与による心機能および心血管イベントへの効果を検討することで、新しい心不全治療法を開発することを目的とする。昨年度は、大動物非虚血性心不全モデルにおいてAST-120投与が心不全の病態を改善することを明らかにすることができたことから、今後は1) 大動物虚血性心不全モデルにおいてAST-120投与が心不全の病態を改善するか否か、2) 心不全改善のメカニズムにFGF23/Klotho システムが関与するか否かを検討し、3) 慢性心不全症例を対象としてAST-120 投与による心機能および心血管イベントへの効果を検討することで、新しい心不全治療法を開発することを目的とする。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma B-type natriuretic peptide is a useful tool for assessing coronary heart disease risk in a Japanese general population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Asakura M, Eguchi K, Asanuma H, Ohara T, Kanzaki H, Hashimura K, Tomoike H, Kim J, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 38 ページ: 74-79
  • DOI: 10.1038/hr.2014.123.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higd1a is a positive regulator of cytochrome c oxidase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Asano Y, Shintani Y, Aoyama H, Kioka H, Tsukamoto O, Hikita M, Shinzawa-Itoh K, Takafuji K, Higo S, Kato H, Yamazaki S, Matsuoka K, Nakano A, Asanuma H, Asakura M, Minamino T, Goto Y, Ogura T, Kitakaze M, Komuro I, Sakata Y, Tsukihara T, Yoshikawa S, Takashima S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 ページ: 1553-1558
  • DOI: 10.1073/pnas.1419767112.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noninvasive and quantitative live imaging reveals a potential stress-responsive enhancer in the failing heart. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Asano Y, Higo S, Tsukamoto O, Yan Y, Yamazaki S, Matsuzaki T, Kioka H, Kato H, Uno Y, Asakura M, Asanuma H, Minamino T, Aburatani H, Kitakaze M, Komuro I, Takashima S.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 28 ページ: 1870-1879
  • DOI: 10.1096/fj.13-245522.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carperitide induces coronary vasodilation and limits infarct size in canine ischemic hearts: role of NO. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H, Sanada S, Asakura M, Asano Y, Kim J, Shinozaki Y, Mori H, Minamino T, Takashima S, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 ページ: 716-723
  • DOI: 10.1038/hr.2014.70.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiological impact of serum fibroblast growth factor 23 in patients with nonischemic cardiac disease and early chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imazu M, Takahama H, Asanuma H, Funada A, Sugano Y, Ohara T, Hasegawa T, Asakura M, Kanzaki H, Anzai T, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 307 ページ: H1504-H1511
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00331.2014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of New Heart Failure Treatment in Consideration of Cardiorenal Syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H, Takahama H, Imazu M, Sasaki H, Ihara M, Minamino T, Takashima S, Sugimachi M, Asakura M, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第18回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-12
  • 招待講演
• [学会発表] Dipeptidyl- Peptidase 4 Inhibitor Alogliptin Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Infury Via an Adenosine- dependent Mechanism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Yamazaki S, Asanuma H, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第18回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-12
• [学会発表] Relationship between Indoxyl Sulfate and Fibroblast Growth Factor 23 in Heart Failure Patients with Preserved Renal Function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imazu M, Asakura M, Takahama H, Asanuma H, Funada A, Sugano Y, Ohara T, Hasegawa T, Kanzaki H, Anzai T, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第18回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-12
• [学会発表] 心エコードプラ法を用いた左室拡張機能障害評価の問題点 分類不能例の存在とその重症度評価について (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川拓也、神崎秀明、朝倉正紀、浅沼博司、舟田晃、大原貴裕、菅野康夫、安田聡、小川久雄、安斉俊久、北風政史
  • 学会等名: 第62回 日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-28
• [学会発表] Mtus1 splice variant inhibits cardiac hypertrophy and exacerbates heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Asakura M, Min K, Imazu M, Shindo K, Asanuma H, Kitakaze M.
  • 学会等名: ヨーロッパ心臓病学会2014
  • 発表場所: スペイン・バルセロナ
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] Pressure overload to the heart induces pulmonary up-regulation of genes coding secretory proteins involved in the cardiovascular diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Min K, Asakura M, Ito S, Shindo K,Imazu M, Asanuma H, Kitakaze M.
  • 学会等名: ヨーロッパ心臓病学会2014
  • 発表場所: スペイン・バルセロナ
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [図書] 救急医学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司、伊原まどか、北風政史
  • 総ページ数: 124
  • 出版者: へるす出版
• [図書] ここが知りたい 利尿薬の選び方, 使い方 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司、北風政史
  • 総ページ数: 328
  • 出版者: 中外医学社