心腎連関を考慮した新しい心不全治療の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461134
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 浅沼 博司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (20416217)
• 研究分担者: 北風 政史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究開発基盤センター, 部長 (20294069) ; 朝倉 正紀 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究開発基盤センター, 室長 (80443505) ; 長谷川 拓也 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医師 (10602584)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 心不全 / 心腎連関 / トランスレーショナル研究

研究実績の概要

昨年度は、大動物心不全モデルを用いて、慢性腎不全用剤である炭素微粒体(AST-120)投与が腎機能低下および血中インドキシル硫酸濃度増加を抑制し、左右心臓カテーテル検査および心臓超音波検査で評価した心不全の病態を改善させることを明らかにした。本年度は昨年度の実験で得られた心筋検体を用いて、AST-120の心不全の病態改善のメカニズムを検討した。対照群における心筋組織は正常心筋組織に比しAKTリン酸化レベルの低下およびERKリン酸化レベルの亢進が認められたが、AST-120経口投与群における心筋組織ではAKTリン酸化レベルの低下が認められずERKリン酸化レベルの亢進が抑制された。対照群における心筋組織は正常心筋組織に比しBax/Bcl-2比の増加が認められたが、AST-120経口投与群における心筋組織ではBax/Bcl-2比の増加が抑制された。対照群における心筋組織は正常心筋組織に比しTGF-β1発現レベルの亢進が認められたが、AST-120経口投与群における心筋組織ではTGF-β1発現レベルの亢進が抑制された。対照群における心筋組織のTUNEL-positive nucleiは0.94±0.17%であったがAST-120経口投与群のTUNEL-positive nucleiは0.28±0.05%であった。対照群における心筋組織のCollagen volume fractionは4.63±0.61%であったがAST-120経口投与群のCollagen volume fractionは1.92±0.26%であった。これらの結果より、慢性腎不全用剤であるAST-120投与は、不全心筋においてAKTリン酸化レベル低下を抑制しERKリン酸化レベルの亢進を抑制することで心筋アポトーシスおよび心筋線維化を抑制し、心不全の進展を抑制することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、臨床応用を見据えた前臨床段階研究として、詳細な血行動態の評価が可能な大動物心不全モデルにおいて、1) 慢性腎不全用剤である炭素微粒体(AST-120)投与が腎機能低下および血中インドキシル硫酸濃度増加を抑制し、心不全発症と進展を抑止するか否か、2) そのメカニズムを明らかにし、3) 慢性心不全症例を対象としてAST-120 投与による心機能への効果を検討することで、新しい心不全治療法を開発することを目的とする。本年度の研究実施計画は、大動物心不全モデルにおける慢性腎不全用剤である炭素微粒体(AST-120)の心不全改善効果のメカニズムを検討することであったが、研究実績の概要に示したように、大動物心不全モデルにおいてAST-120投与による心不全の病態の改善効果のメカニズムを明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

本研究は、臨床応用を見据えた前臨床段階研究として、詳細な血行動態の評価が可能な大動物心不全モデルにおいて、1) 慢性腎不全用剤である炭素微粒体(AST-120)投与が腎機能低下および血中インドキシル硫酸濃度増加を抑制し、心不全発症と進展を抑止するか否か、2) そのメカニズムを明らかにし、3) 慢性心不全症例を対象としてAST-120 投与による心機能への効果を検討することで、新しい心不全治療法を開発することを目的とする。昨年度の検討により大動物心不全モデルにおいてAST-120投与が心不全の病態を改善することが明らかになり、本年度の検討により心不全改善効果のメカニズムを明らかにすることができたことから、今後は慢性心不全症例を対象としてAST-120 投与による心機能への効果を検討することで、新しい心不全治療法を開発することを目的とする。

研究成果

• [雑誌論文] A Chemical Endoplasmic Reticulum Chaperone Alleviates Doxorubicin-Induced Cardiac Dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fu HY, Sanada S, Matsuzaki T, Liao Y, Okuda K, Yamato M, Tsuchida S, Araki R, Asano Y, Asanuma H, Asakura M, French BA, Sakata Y, Kitakaze M, Minamino T.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 118 ページ: 798-809
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.307604.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Development of Nucleic Chromatin Measurements as a New Prognostic Marker for Severe Chronic Heart Failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki M, Asano Y, Ishibashi-Ueda H, Oiki E, Nishida T, Asanuma H, Kato H, Oka T, Ohtani T, Tsukamoto O, Higo S, Kioka H, Matsuoka K, Sawa Y, Komuro I, Kitakaze M, Takashima S, Sakata Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: e0148209
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148209. eCollection 2016.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Interaction between GLP-1 and Adenosine Contributes to Cardioprotection of a Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor from Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Asanuma H, Yamazaki S , Kato H, Asano Y, Shinozaki Y, Mori H, Minamino T, Asakura M, Sugimachi M, Mochizuki N, Kitakaze M.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology. 巻: 308 ページ: H1287-1297
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00835.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Either GLP-1 Agonists or DPP-4 Inhibitors on Pathophysiology of Heart Failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Ihara M, Yamazaki S, Asanuma H, Asakura M, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 13 ページ: 372-376
  • DOI: 10.1536/ihj.15-028.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mtus1A Variant Suppresses Cardiac Hypertrophy through the Inhibition of ERK Signaling Activated by ROS Production. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Asakura M, Min KD, Shindo K, Imazu M, Fukuda H, Chung H, Yamazaki Y, Asanuma H, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] Subclinical Left Ventricular Dysfunction in Stage A Subjects in a Community-based Population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Asakura M, Kanzaki H, Sakamoto M, Asanuma H, Takashio S, Amaki M, Takahama H, Ohhara T, Sugano Y, Yasuda S, Ogawa H, Anzai T, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
• [学会発表] AST-120, an Adsorbent of Uremic Toxins Improves the Pathophysiology of Heart Failure in Conscious Dogs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H, Chung H, Ito S, Min K, Takahama H, Imazu M, Asakura M, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第32回 ISHR日本部会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [学会発表] AST-120, an adsorbent of uremic toxins improved the cardiac function by suppressing apoptosis and ERK phosphorylation in heart failure dogs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chung H, Asanuma H, Ito S, Min KD, Shindo K, Imazu M, Asakura M, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第32回 ISHR日本部会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [学会発表] Proteomic analysis of canine failing hearts induced by rapid pacing: relationship between mitochondrial dysfunction and LV Function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Min KD, Imazu M, Shindo K, Ito S, Asanuma H, Asakura M, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第32回 ISHR日本部会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [学会発表] AST-120, An Adsorbent of Uremic Toxins Improved the Cardioprotective Signaling in Pacing-induced Heart Failure Dog. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chung H, Asanuma H, Ito S, Min KD, Shindo K, Imazu M, Fukuda H, Takahama H, Asakura M, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第19回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-24
• [学会発表] Proteomic Analysis of Failing Hearts: Relationship between Mitochondrial Dysfunction and Left Ventricular Ejection Fraction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Min KD, Imazu M, Shindo K, Ito S, Tomonaga T, Minamino N, Asanuma H, Asakura M, Kitakaze M.
  • 学会等名: 第19回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-24
• [学会発表] Proteomic analysis of canine failing hearts induced by rapid pacing: evidence for the elevation of the protein levels related to either mitochondrial dysfunction or acute phase response signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Min KD, Asanuma H, Ito S, Shindo K, Imazu M, Tomonaga T, Minamino N, Asakura M, Kitakaze M.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016
  • 発表場所: イギリス・ロンドン
  • 年月日: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • 国際学会
• [学会発表] 血液透析濾過の心機能に及ぼす効果の検討～血液透析との比較～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司、田中雅登、松原弘和、岡崎英俊、松原博、田中正己
  • 学会等名: 第60回 日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-28
• [図書] 心不全診療Q＆A エキスパート105人からの回答 改訂2版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅沼博司、北風政史
  • 総ページ数: 459
  • 出版者: 中外医学社