| 研究課題/領域番号 |
26461136
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
廣谷 信一 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (20584220)
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| 研究分担者 |
岩破 俊博 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00648230)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 心不全 / IL-18 / 脂肪酸代謝 / LPL |
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| 研究実績の概要 |
我々は、IL-18ノックアウトマウスが横行大動脈を縮窄することによる圧負荷（TAC）に脆弱であることを発見した。野生型マウスはTAC後1週間では死亡しないが、ノックアウトマウスはTAC後約1週間で50%のマウスが心不全により死亡した。
心不全死の原因として圧負荷によるエネルギー代謝の変化を検討した。TAC直後のエネルギー産生を調べた。TAC後1時間のATP産生は、野生型マウスに比べてノックアウトマウスでは有意に低下していた。IL-18ノックアウトマウスは脂肪酸代謝が低下していることが報告されているため、TAC直後の心筋の中性脂肪量を評価したところ、野生型マウスでは低下していたが、ノックアウトマウスでは上昇していた。ノックアウトマウスでの上昇の機序として、心筋での脂肪酸利用障害が原因と考え、中性脂肪をグリセリンと遊離脂肪酸に分解する酵素であるリポタンパクリパーゼ（LPL）の活性をTAC前後で評価した。野生型マウスではLPL活性はTAC後に上昇するが、ノックアウトマウスではLPL活性は低下した。PPARαはエネルギー欠乏時に脂肪酸由来のエネルギーを産生させる。PPARαの発現量を調べたところ、野生型マウスではTAC前後で変化は認められなかったが、ノックアウトマウスでは発現量の上昇が認められた。この反応は、遊離脂肪酸生成が抑制されていることに対する代償反応と考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
IL-18ノックアウトマウスの圧負荷による脆弱性の原因はLPL活性化障害による遊離脂肪酸産生障害とATP産生障害であることを明らかにできた。上記を論文化している途中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
IL-18のLPL活性化機構を明らかにすることが残された課題である。
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