拡張型心筋症を呈する心筋特異的SOCS3欠損マウスを用いた心不全の発症機構の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461137
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 安川 秀雄 久留米大学, 医学部, 准教授 (60289361)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 拡張型心筋症 / 心不全 / STAT3 / SOCS3 / オートファジー / 加齢 / 平滑筋 / 線維化

研究実績の概要

本年度は、心筋特異的SOCS3ノックアウトマウス (SOCS3-cKO)の左心収縮能の低下と左心室径の拡大など拡張型心筋様の表現型の発症メカニズムについてさらに検証を進めた。また、平行して行っていた平滑筋特異的SOCS3ノックアウトマウス (SOCS3-sKO)にも心筋線維化の亢進の表現型を見いだし、SOCS3-sKOの表現型の解析も同時に行った。SOCS3-cKOマウスの心筋組織を電子顕微今日で観察した。野生型マウス (WT)と比較し、ミトコンドリアの脱落が目立ち、オートファゴソームについてはSOCS3-cKOマウスで数が減少している傾向があり、nを増やして再現性を検証して行く予定である。オートファジーを調節する分子であるparkin、PINK1、P62/SQSTM1、Bnip3などのウエスタンブロットにより測定したところ、parkinとPINK1の発現がS OCS3-cKOマウスで優位に低値であった。P62/SQSTM1とBnip3の発現は明らかな差を認めなかった。SOCS3-sKOマウスは、加齢と共に心筋線維化が優位に増加することを見いだした。アンジオテンシンIIを持続投与すると、心筋線維化はSOCS3-sKOマウスで顕著となることも明らかとなった。これらの結果は、平滑筋細胞内のJAK-STAT-SOCS3経路が心筋線維化に深く関わっていることを示している。今後は、SOCS3-sKOマウスにおける線維化亢進が、心筋肥大や差心機能にどのように影響しているかを検証して行く予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請時に計画した実験がほとんどできている。また、思いもよらない新たな知見もでてきており、おおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

左心収 縮不全を起こす直前のSOCS3-cKOマウス心臓を用いてジーンチップ解析を行う。これにより、特に細胞死、オートファジーに関する遺 伝子プロファイルを作成し野生型マウスと比較評価する。また、平滑筋特異的なSOCS3ノックアウトマウスの表現型を詳細に解析し、心筋特異的SOCS3ノックアウトマウスと比較評価することによっても、心不全、心筋傷害、や心筋リモデリングの新たな知見が得られると期待される。

次年度使用額が生じた理由

予定していた実験が次年度に行うようになったため。

次年度使用額の使用計画

miRNA関連の実験において試薬購入に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Disturbance of cardiac gene expression and cardiomyocyte structure predisposes Mecp2-null mice to arrhythmias. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara M, Takahashi T, Mistumasu C, Igata S, Takano M, Minami T, Yasukawa H, Okayama S, Nakamura K, Okabe Y, Tanaka E, Takemura G, Kosai K, Yamashita Y, Matsuishi T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 11204
  • DOI: 10.1038/srep11204.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac-Specific SOCS3 Deletion Prevents in vivo myocardial ischemia reperfusion injury through sustained activation of cardioprotective signaling Molecules. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagata T, Yasukawa H, Kyogoku S, Oba T, Takahashi J, Nohara S, Minami T, Mawatari K, Sugi Y, Shimozono K, Pradervand S, Hoshijima M, Aoki H, Fukumoto Y, Imaizumi T.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 ページ: e0127942
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127942.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Renal nerve-mediated erythropoietin release confers cardioprotection during remote ischemic preconditioning. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oba T, Yasukawa H, Nagata T, Kyogoku S, Minami T, Nishihara M, Ohshima H, Mawatari K, Nohara S, Takahashi J, Sugi S, Igata S, Iwamoto Y, Kai H, Matsuoka H, Takano M, Aoki H, Fukumoto Y, Imaizumi I.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 79 ページ: 1557-1567
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-14-1171.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The ETS transcription factor ETV2 directly converts human fibroblasts into functional endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita R, Suzuki M, Kasahara H, Shimizu N, Shichita T, Sekiya T, Kimura A, Sasaki K, Yasukawa H, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 ページ: 160-165
  • DOI: 10.1073/pnas.1413234112.
  • 査読あり
• [学会発表] Cardiac-Specific SOCS3 deficiency leads to left ventricular dysfunction with advanced age through impaired autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nohara S, Yasukawa H, Oba T, Nagata T, Takahashi J, Shimozono K, Minami T, Fukui D, Mawatari K, Sugi Y, Fukumoto Y.
  • 学会等名: The American Heart Association, The 89th Scientific Sessions
  • 発表場所: 米国オーランド
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 心筋特異的 SOCS3 欠損による心筋虚血再灌流障害における転写プロファイリング応答の変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田隆信、安川秀雄、高橋甚彌、下園弘達、野原正一郎、南知子、大場豊治、馬渡一寿、杉雄介、福本義弘
  • 学会等名: 第19回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-24
• [学会発表] 心筋特異的SOCS3ノックアウトマウスは加齢に伴いオートファジー障害によって左心収縮不全を呈する (2015)
  • 著者名/発表者名: 野原正一郎、安川秀雄、大場豊治、永田隆信、高橋甚彌、下園弘達、南知子、馬渡一寿、杉雄介、福本義弘
  • 学会等名: 第19回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-24
• [学会発表] 心筋特異的SOCS3欠損マウスにおけるドキソルビシン誘発性心筋障害の抑制機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 京極幸子、安川秀雄、永田隆信、野原正一郎、高橋甚彌、下園弘達、南知子、馬渡一寿、杉雄介、今泉勉、福本義弘
  • 学会等名: 第63回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-20
• [学会発表] 心筋特異的SOCS3欠損は持続的な心筋保護シグナルの活性化を介して心筋虚血再灌流障害を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田隆信、安川秀雄、京極幸子、下園弘達、野原正一郎、高橋甚彌、大島英樹、大場豊治、福井大介、馬渡一寿、杉雄介、今泉勉、福本義弘
  • 学会等名: 第63回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-20
• [学会発表] 心筋特異的SOCS3ノックアウトマウスは加齢に伴いオートファジー障害によって左心収縮不全を呈する (2015)
  • 著者名/発表者名: 安川秀雄、大場豊治、永田隆信、南知子、高橋甚彌、野原正一郎、福本義弘
  • 学会等名: 第15回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2015-05-29 – 2015-05-31
• [備考] 久留米大学医学部心臓・血管内科
  • URL: http://www.kurume-shinzo.com
• [備考] 久留米大学 循環器病研究所
  • URL: http://kurume-junken.com