| 研究課題/領域番号 |
26461140
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
松本 佐保姫 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80570184)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 慢性炎症 / 脂肪組織機能異常 / 肥満 / 脂肪幹細胞 |
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| 研究実績の概要 |
申請者は、現在までの研究で、脂肪幹細胞が脂肪細胞と炎症性単球を強く誘導する細胞（APDP細胞；adipocyte progenitor derived proinflammatory cells）の二つに分化することを明らかにした。また、脂肪幹細胞の分化増殖を担う鍵分子としてRad51を同定した。Rad51を抑制することによって、脂肪幹細胞の増殖が抑制され、分化も抑えられる。Rad51+/-マウスは脂肪増殖が抑制され、脂肪組織中のAPDP細胞の数も少なく、組織炎症が抑えられた。Rad51はDNA結合活性を持つDNA修復蛋白であり、インスリン刺激によって発現が増強することを見出した。さらに、E2F4がRad51のプロモーターに結合し、発現を抑制しているが、インスリン刺激によってプロモーター領域から外れるためにRad51の発現が増強することを見出した。また、Rad51のノックダウンは細胞周期をG2-Mで止めてしまうことから、直接細胞周期を制御している可能性が示唆された。
一方で、我々はAPDP細胞を脂肪組織に移植すると、膵島の委縮、インスリン分泌の低下、耐糖能異常が出現することを見出した。APDP細胞のトランスクリプトーム解析により、APDPから産生される炎症関連因子が直接膵島機能異常の原因となっている可能性があることが示唆された。
興味深いことに、内臓脂肪の脂肪幹細胞は大部分がAPDP細胞になってしまうが、皮下脂肪の脂肪幹細胞は成熟脂肪細胞に分化する。脂肪幹細胞の成熟した脂肪細胞への分化が、脂肪組織機能の維持に重要である可能性がある。今までの成果から、脂肪幹細胞が微小環境の変化によってクロマチン修飾が起き、結果として炎症細胞へ変化しやすい状態になっていると予測している。今後はこの微小環境の因子を同定し、脂肪組織の正常化へのプロセスを明らかとする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度はⅰ. 脂肪細胞分化増殖と炎症惹起のメカニズムの解明ⅱ. 脂肪・膵臓連関のダイナミズムの解明；ⅲ. 肥満した脂肪組織機能の正常化；の３つを３本の柱として研究を行うとしてきた。ⅰ. 脂肪細胞分化増殖と炎症惹起のメカニズムの解明に関しては、Rad51を中心としたシグナル機構を明らかとすることが出来たと考えている。Rad51+/-マウスは脂肪増殖が抑制され、脂肪組織中のAPDP細胞の数も少なく、組織炎症が抑えられた。Rad51が、インスリン刺激によって発現が増強し、E2F4がRad51のプロモーターに結合し、発現を抑制しているが、インスリン刺激によってプロモーター領域から外れるためにRad51の発現が増強することを見出した。一方で、Rad51のノックダウンは細胞周期をG2-Mで止めてしまうことから、直接細胞周期を制御している可能性が示唆され、当初の研究計画通りに遂行できたと考えている。ⅱ. 脂肪・膵臓連関のダイナミズムの解明に関しては、APDP細胞を脂肪組織に移植すると、膵島の委縮、インスリン分泌の低下、耐糖能異常が出現することを見出し、これらがAPDP細胞の産生する炎症性サイトカインによって直接的にもたらされるものである可能性を示唆した。今後はこのサイトカインの同定を行っていく予定である。ⅲ. 肥満した脂肪組織機能の正常化に関しては、微小環境によって内臓脂肪の幹細胞にエピジェネティックモディフィケイションが起きている可能性が示唆され、今後は、その修飾がどのようなものであるのか、またどのような環境因子が関与しているのかを明らかとする。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続きRad51を中心としたシグナルの解析を行うことで、脂肪細胞分化と炎症の分子メカニズムに迫る。Rad51のノックダウンが通常の細胞増殖には影響を与えていないことが今までの知見から分かっており、分化と協調した細胞分裂でのみ機能を持つような機構が存在することが示唆される。そこで、Rad51で免疫沈降およびマススペクトル解析を行うことにより、結合タンパクを同定し、それらの相互作用を解明することによってRad51が分化と協調した細胞周期にのみ機能を持つメカニズムを明らかとする。この検討により、脂肪幹細胞の増殖分化と炎症をつなぐ分子メカニズムが明らかとなる。
一方で、APDP細胞から分泌される、新規因子についての解析を進める。これらの因子のノックアウトマウスを作製し、その機能を解析する。新規因子を抑制することによって、膵臓機能異常が改善することが期待され、インヒビターの開発は直接治療へと結びつきうると考えられる。
前年の検討により、脂肪幹細胞の分化が脂肪幹細胞が周辺の微小環境によって、分化の方向性が決定されていることが示唆されている。脂肪組織中の微小環境を作り上げている因子を同定することで、分化の調節ができる可能性を模索する。即ち、微小環境を形成しているものは脂肪細胞そのものから分泌されるアディポカインである可能性が高く、これらのアディポカインのうち、何が作用しているのかを検討し、脂肪幹細胞を健全な分化状態に導く。
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