イントロン性マイクロRNA-33a,-33bの脂質代謝制御機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461144
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 堀江 貴裕 京都大学, 医学研究科, 助教 (20565577)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脂質代謝 / 動脈硬化 / マイクロRNA / SREBP

研究実績の概要

コレステロール代謝を制御する転写因子sterol regulatory element binding protein 2 (SREBP2)のイントロンにマイクロRNA(microRNA; miR)-33aが存在する。ヒトには、脂肪酸代謝を制御するSREBP1のイントロンにmiR-33aと相同性の高いmiR-33bが存在する。A. SREBP2のイントロンに存在するmiR-33(a)の各臓器における役割の解明：各臓器における生体における役割を解明するため、コンディショナルmiR-33a欠損マウスの作製を行った。miR-33a欠損マウスのFloxマウスの作製に成功した。線維芽細胞特異的Creマウスとの交配で、心臓の線維化が抑制されることが明らかとなった（Nishiga, et al.Cir Res. 2017)。B. SREBP1のイントロンに存在するmiR-33bの脂質代謝における機能解析:マウスのSrebp1のイントロン16にヒトmiR-33bの配列をノックインを行った。肝臓におけるABCA1の発現が低下しており、血中のHDL-C濃度が約35％の低下を示した（Horie T and Nishino T, et al. Sci Rep 2014）。C. SREBP1のイントロンに存在するmiR-33bの動脈硬化における役割の解明：全身の表現型解析は終了し、現在はマクロファージに注目し、機序の解明を行っている。D. miR-33a, miR-33bの生体における個々の機能解析：miR-33a欠損マウスとmiR-33bノックインマウスの交配を行い、miR-33a、miR-33bの有無で4種類のマウスを作製することにより個々の機能を明らかにする。現在交配を行い、マウスを樹立した。E. ヒトにおける血中miR-33a,-33bレベルと動脈硬化性疾患との関係の検討：現在解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Prevention of neointimal formation using miRNA-126-containing nanoparticle-conjugated stents in a rabbit model. (2017)
  • 著者名/発表者名: zuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(3) ページ: e0172798
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0172798.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 120(5) ページ: 835-847
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309528.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MSH2 Dysregulation Is Triggered by Proinflammatory Cytokine Stimulation and Is Associated with Liver Cancer Development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eso Y, Takai A, Matsumoto T, Inuzuka T, Horie T, Ono K, Uemoto S, Lee K, Edelmann W, Chiba T, Marusawa H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76(15) ページ: 4383-93.
  • DOI: doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2926.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] MicroRNA-33 Promotes Cardiac Fibrosis Through Maintaining Cellular Lpid Contents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nakao K, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [学会発表] Overexpression of the LincRNA Regulated by Pressure-Overload Leads to Cardiomyocyte Hypertrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao M, Nishino T, Nakazeki F, Koyama S, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [学会発表] Changes and Physiological Meanings of Serum microRNA during Therapeutic Course of Acute Heart Failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Kuragaichi T, Sato Y, Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [学会発表] マイクロＲＮＡによるHDL代謝制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕
  • 学会等名: 第48回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
  • 招待講演