悪性胸膜中皮腫のペメトレキセド耐性を克服する新しい治療法の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461159
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 清水 英治 鳥取大学, 医学部, 教授 (50187449)
• 研究分担者: 高田 美也子 鳥取大学, 医学部, 研究員 (50523643) ; 千酌 浩樹 鳥取大学, 医学部附属病院, 教授 (90283994)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 胸膜中皮腫 / ペメトレキセド / 耐性

研究実績の概要

胸膜中皮腫の中心的化学療法剤としてペメトレキセドが使用されているが、本剤に対する耐性を獲得した患者には十分有効な治療方法が存在しない。このためペメトレキセド耐性克服方法の開発は緊急の課題である。本研究では、我々が独自に樹立したペメトレキセド耐性胸膜中皮腫株を用いて、その遺伝子発現プロファイルを親細胞株と比較することによりペメトレキセド耐性を付与する分子を明らかにし、これを制御すると共に、我々がこれまで検討してきたADCC機序増強による抗EGFR抗体療法と組み合わせることにより、より有効なペメトレキセド耐性克服治療方法を開発することを目的として本研究を行った。
平成26年度はペメトレキセド感受性細胞株と、本細胞を持続的、段階的に高濃度セツキシマブ存在下で培養しクローニングし、樹立した耐性細胞株網羅的遺伝子発現解析をDNAマイクロアレイを用いて行った。具体的にはRNA抽出キットを用いてRNAを抽出し、その純度をAgilent2100バイオアナライザをもちいて検定のち、Agilent社Whole Human Genome オリゴDNAマイクロアレイを用いて、網羅的遺伝子発現解析を行った。その結果、耐性細胞株だけに発現量が変動しているいくつかの耐性因子候補を見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ほぼ当初計画どおり、耐性細胞株のDNAマイクロアレイによる網羅的発現解析を行うことができた。その結果、いくつかの耐性因子候補を見出した。このことから、次年度以降の研究計画を順調に進めることができるものと考えている。

今後の研究の推進方策

見出した、耐性因子候補1つ1つについての検証実験がいまだ途上である。これを薦めながら、検証が終わった遺伝子から計画通りマウスモデルを用いた検証に入る予定である。

次年度使用額が生じた理由

本年度、マイクロアレイ解析により抽出した耐性遺伝子候補が計画よりかなり多かった。このために、検証実験をすべての遺伝子について終えることができず、このために計上していたが費用が次年度使用額として生じた。

次年度使用額の使用計画

平成27年度に、残りの候補遺伝子に関する検証実験を終了する。

研究成果

• [雑誌論文] Favorable effect of the combination of vinorelbine and dihydropyrimidine dehydrogenase; inhibitory fluoropyrimidine in EGFR; mutated lung adenocarcinoma: retrospective and in vitro studies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi H, Touge H, Igishi T, Makino H, Nishii-Ito S, Takata M, Nakazaki H, Ueda Y, Matsumoto S, Kodani M, Kurai J, Takeda K, Sakamoto T, Yanai M, Tanaka N, Nirodi CS, Shimizu E.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 46 ページ: 989-998
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.2815
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel point-of-care system for high-speed real-time polymerase chain reaction testing for epidermal growth factor receptor mutations in bronchial lavage fluids after transbronchial biopsy in patients with non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Kodani M, Takata M, Chikumi H, Nakamoto M, Nishii-Ito S, Ueda Y, Izumi H, Makino H, Touge H, Takeda K, Yamasaki A, Yanai M, Tanaka N, Igishi T, Shimizu E
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 46 ページ: 1473-1480
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.2875
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new rapid method for detecting epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Chikumi H, Matsunami K, Kodani M, Sakamoto T, Hashimoto K, Nakamoto M, Okada K, Kitaura T, Matsumoto S, Kurai J, Yamasaki A, Igishi T, Burioka N, Shimizu E
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 33 ページ: 1040-1048
  • DOI: 10.3892/or.2015.3716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肺癌細胞におけるEGFR阻害剤耐性獲得時の浸潤能とその機序の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高田美也子、泉大樹、千酌浩樹、三宅直美、牧野晴彦、井岸正、清水英治
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール（金沢市）
  • 年月日: 2014-07-11