悪性胸膜中皮腫のペメトレキセド耐性を克服する新しい治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461159
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 清水 英治 鳥取大学, 医学部, 教授 (50187449)
• 研究分担者: 高田 美也子 鳥取大学, 医学部, プロジェクト研究員 (50523643) ; 千酌 浩樹 鳥取大学, 医学部附属病院, 教授 (90283994)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 悪性胸膜中皮腫 / ペメトレキセド / 臨床呼吸器学

研究実績の概要

悪性胸膜中皮腫の中心的化学療法剤としてペメトレキセドが使用されているが、本剤に対する耐性を獲得した患者には十分に有効な治療方法が存在しない。このため、ペメトレキセド耐性克服方法の開発は緊急の課題である。
そこで、我々は、ペメトレキセド感受性細胞株に、ペメトレキセドを低濃度より徐々に濃度を上げていき約1年継代培養を繰り返して樹立した耐性細胞株作成した。親株の胸膜中皮腫細胞株とペメトレキセド耐性細胞株のDNAマイクロアレイを行った結果、耐性細胞株のEGFRの発現は抑制していたが、PI3KおよびGPCPの発現は増加していた。更に、これらの分子およびその下流系分子の遺伝子発現量をリアルタイムPCRにより、タンパク質発現量をウェスタンブロット法により確認した結果、親株と比べてペメトレキセド耐性細胞株のAtkおよびmTOR下流系のp70S6KとS6の発現量が増加していた。これらの結果から、ペメトレキセド耐性化に関わる分子は、PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路分子であることを発見した。これらの分子が活性化されていることにより、細胞増殖が維持されていると考えた。
これらの結果から、耐性化の克服治療法として、PI3K/Akt/mTORシグナル分子を阻害する薬剤が耐性を獲得克服すると考えた。そこで、PI3KとmTOR阻害剤であるBEZ235を単剤における細胞増殖能を検討した結果、細胞増殖抑制を認めなかった。しかし、BEZ235とペメトレキセドを併用すると細胞増殖抑制を示し、有意な併用効果を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Resolvin E1 Inhibits Osteoclastogenesis and Bone Resorption by Suppressing IL-17-induced RANKL Expression in Osteoblasts and RANKL-induced Osteoclast Differentiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yonago Acta Med. 2018 Mar 28;61(1):8-18. eCollection 2018 Mar.
  • 雑誌名: Yonago Acta Med 巻: 61 ページ: 8-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of antigen-positive toxin-negative enzyme immunoassay results for the diagnosis of toxigenic Clostridium difficile infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu Y, Morishita S, Okamoto R, Okada K, Kitaura T, Miyake N, Yamaguchi K, Nakamoto M, Shimohiro H, Takata M, Yamasaki A, Burioka N, Shimizu E.
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 65 ページ: 131-135
  • DOI: 10.2152/jmi.65.131
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of fever following first administration of zoledronate as a prognostic factor in advanced non-small cell lung cancer patients with bone metastases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi H, Igishi T, Yamasaki A, Takeda K, Yanai M, Tanaka N, Sakamoto T, Nishii-Ito S, Touge H, Kodani M, Matsumoto S, Kawasaki Y, Shimizu E.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 7 ページ: 1000-1004
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An onion farmer with a case of hypersensitivity pneumonitis caused by Aspergillus niger. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Yamasaki A, Funaki Y, Harada T, Okazaki R, Hasegawa Y, Sueda Y, Fukushima T, Morita M, Yamamoto A, Kodani M, Shimizu E.
  • 雑誌名: Respir Med Case Rep 巻: 23 ページ: 60-62
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2017.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of lung abscess successfully treated by transbronchial drainage using a guide sheath. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi H, Kodani M, Matsumoto S, Kawasaki Y, Igishi T, Shimizu E.
  • 雑誌名: Respirol Case Rep 巻: 5 ページ: 228-230
  • DOI: 10.1002/rcr2.228
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] γ-Tocotrienol Inhibits TGF-β1-Induced Contractile Phenotype Expression of Human Airway Smooth Muscle Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima T, Yamasaki A, Harada T, Chikumi H, Watanabe M, Okazaki R, Takata M, Hasegawa Y, Kurai J, Yanai M, Yamamoto A, Sueda Y, Halayko AJ, Shimizu E.
  • 雑誌名: Yonago Acta Med 巻: 60 ページ: 16-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA-PK Inhibition by NU7441 Enhances Chemosensitivity to Topoisomerase Inhibitor in Non-Small Cell Lung Carcinoma Cells by Blocking DNA Damage Repair. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanai M, Makino H, Ping B, Takeda K, Tanaka N, Sakamoto T, Yamaguchi K, Kodani M, Yamasaki A, Igishi T, Shimizu E.
  • 雑誌名: Yonago Acta Med 巻: 60 ページ: 9-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency of Epidermal Growth Factor Receptor Mutation in Smokers with Lung Cancer Without Pulmonary Emphysema. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Yamasaki A, Igishi T, Kawasaki Y, Ito-Nishii S, Izumi H, Sakamoto T, Touge H, Kodani M, Makino H, Yanai M, Tanaka N, Matsumoto S, Araki K, Nakamura H, Shimizu E.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 765-771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel SLC34A2 mutation in a patient with pulmonary alveolar microlithiasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi H, Kurai J, Kodani M, Watanabe M, Yamamoto A, Nanba E, Adachi K, Igishi T, Shimizu E.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 4 ページ: 16047-16049
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.47
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of proteinase 3 anti-neutrophil cytoplasmic antibody (PR3-ANCA) positive/IgG4-related lung disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Touge H, Tomita K, Yamasaki A, Shimizu E.
  • 雑誌名: Respir Med Case Rep 巻: 20 ページ: 92-94
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2017.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 滑膜線維芽細胞におけるω‐3系脂肪酸由来抗炎症脂質メディエーターの抗炎症効果やRANKL発現抑制効果についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡崎亮太、長谷川泰之、舟木佳弘、末田悠里子、原田智也、山崎章、清水英治
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] トシリズマブ投与後にマクロファージ活性化症候群を発症し,自然軽快した成人発症スティル病の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 末田悠里子、原田智也、舟木佳弘、岡崎亮太、長谷川泰之、山崎章、清水英治
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] 骨芽細胞におけるResolvin E1のPGE2産生抑制効果とその機序についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 舟木佳弘、長谷川泰之、末田悠里子、原田智也、岡崎亮太、山崎章、清水英治
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] SMARCA4-deficient thoracic sarcomaに対して放射線治療が奏功した１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武田賢一、桑本聡史、田原誉敏、田中那津美、矢内正晶、小谷昌広、牧野晴彦、山口耕介、坂本智宏、清水英治
  • 学会等名: 第26回日本がん転移学会学術集会
• [学会発表] Nivolumabで治療した非小細胞肺癌患者の中枢神経系転移 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中那津美、武田賢一、矢内正晶、牧野晴彦、泉大樹、井岸正、清水英治
  • 学会等名: 第26回日本がん転移学会学術集会