肺がんの起源の違いに基づいたがん幹細胞を標的とした新たな治療標的の探索

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461170
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 熊野 恵城 関西医科大学, 医学部, 准教授 (90396721)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 幹細胞 / 肺がん

研究実績の概要

成体幹細胞に発現しているマーカー（今回Bmi1, c-kit, lgr5, lgr6について検討した）の各種プロモーター下にCre-ERT2を発現する遺伝子改変マウスとCreのDNA recombinase活性により蛍光蛋白質を発現するレポーターマウス（Rosa26-rainbowなど）を掛け合わせ、Tamoxifenを腹腔内投与することでCre-ERT2を活性化させ幹細胞をin vivoにて標識し、幹細胞およびその子孫である分化細胞の追跡を行った。Bmi1, c-kitについては放射線による肺障害モデルにおいて、I型肺胞上皮およびII型肺胞上皮の両方が再生されることがわかり、これらは肺胞領域の幹前駆細胞であることがわかった。
さらにBmi1-CreERT2/Loxp-STOP-Loxp(LSL)　KrasG12D, c-kit-CreERT2/LSL Kras G12Dを作製することにより幹細胞マーカーを発現する細胞にtamoxifen(TM)誘導によりKras変異を発現させた。また同時に上記のマルチカラーモザイクマウス（Rainbowマウス）を同時に用いて腫瘍が１つの幹細胞からclonalに増殖していることを確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肺胞領域の幹細胞の同定に成功し、そこからの肺がんの発症の誘導に成功しており当初の計画に沿った進行状況である。

今後の研究の推進方策

活性化型Kras（KrasG12D）以外にも癌植生遺伝子（RB、p53など)の不活化やそれらを組み合わせることで幹細胞からの腫瘍の形成過程を分化細胞からの腫瘍の形成過程と比較する。

研究成果

• [雑誌論文] Intracellular signals of lung cancer cells as possible therapeutic targets. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kumano K, Ueno H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1111/cas.12643
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bmi1 expression in long-term germ stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komai Y, Tanaka T, Tokuyama Y, Yanai H, Ohe S, Omachi T, Atsumi N, Yoshida N, Kumano K, Hisha H, Matsuda T, Ueno H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 ページ: 6175-6186
  • DOI: 10.1038/srep06175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of induced pluripotent stem cells derived from primary and secondary myelofibrosis patient samples. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi M, Kumano K, Taoka K, Arai S, Kataoka K, Ueda K, Kamikubo Y, Takayama N, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 42 ページ: 816-825
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] The IL-2/CD25 axis maintains distinct subsets of chronic myeloid leukemia-initiating cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi CI, Takubo K, Kobayashi H, Nakamura-Ishizu A, Honda H, Kataoka K, Kumano K, Akiyama H, Sudo T, Kurokawa M, Suda T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 ページ: 2540-2549
  • DOI: 10.1182/blood-2013-07-517847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive feedback between NF-κB and TNF-α promotes leukemia-initiating cell capacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y, Yoshimi A, Kataoka K, Nakagawa M, Kumano K, Arai S, Kobayashi H, Saito T, Iwakura Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 124 ページ: 528-542
  • DOI: 10.1172/JCI68101
  • 査読あり