| 研究実績の概要 |
本研究では、難治性肺癌の新たな治療戦略として、非小細胞肺癌（NSCLC)細胞における癌幹細胞表面抗原の阻害と、癌幹細胞の可塑性に関わるヒストン修飾酵素阻害との併用療法の開発を目標とし、その基盤となる研究を行う。
昨年度の研究で、EGFR遺伝子変異陽性細胞株（PC-3, PC-9, HCC827, H1975）および陰性細胞株（H1299, A549, H460）を用いて、白血病幹細胞の表面抗原であるTIM-3の発現陽性細胞をフローサイトメトリーによって検討したが、有意な陽性細胞の分画が得られなかった。代替の幹細胞表面抗原としてCD44の発現を検討し、50-80%の陽性細胞分画を認めたが、陽性細胞における各種癌幹細胞マーカーの発現上昇は認めなかった。
本年度は、代表的な幹細胞分画として知られるside population（SP細胞）についてH1975を用いて検討し、1-2%のSP細胞を同定した。SP細胞はnon-SP細胞と比べ、ソフトアガロース法でのコロニー形成能とSCIDマウスでの造腫瘍能の増強を認めた。幹細胞マーカーの発現をqRT-PCR法で検討したところ、SP細胞においてcKit、Sox2やNotch1の上昇を認めた。SP細胞に癌幹細胞が濃縮され、Notch1を含む癌幹細胞マーカーの発現が亢進している可能性が示唆された。
一方、癌幹細胞の可塑性に関わるヒストン修飾酵素阻害療法については、EZH2阻害薬DZNepとHDAC阻害薬SAHAの併用療法が、in vitroおよびin vivoでEGFR-TKI耐性細胞を含むNSCLC細胞の細胞増殖を相乗的に抑制することを論文化し、Cancer Science誌に受理された。
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