上皮間葉移行（EMT）修飾による肺癌化学療法・分子標的治療抵抗性の克服

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461182
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 瀧口 裕一 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30272321)
• 研究分担者: 岩澤 俊一郎 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (00527913) ; 関根 郁夫 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10508310)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 上皮間葉移行 / pirfenidone / nintedanib / TGF / MET

研究実績の概要

これまでの2年間の研究では活性型EGFR遺伝子変異を有するヒト肺腺がん株、HCC-827およびPC-9細胞株において、TGF-betaとFGF-2の同時曝露によるEMT導入と、その後のmTOR阻害剤（PP242）、メトフォルミン、DMSOによるリバースが生じることを示し、その機序を明らかにしてきた。一方、特発性肺線維症の治療薬として使われるnintedanibはEMTを抑制することが知られており、同じく抗線維化薬であるpirfenidoneもTGF-betaを抑制することが知られている。そこで、既に市販されているpirfenidoneやnintedanibがEMTをリバースすることができれば、EGFR-tyrosin kinase inhibitorによる薬剤耐性克服に何らかの役割を果たすことが期待できる。
そこでHCC-827およびPC-9細胞株にTGF-beta/FGF-2によりEMT導入した細胞にin vitroでpirfenidone、nintedanibを投与し、細胞形態、間葉系マーカー（vimentin, fibronectin）、上皮型マーカー（e-cadherin）、slugとPD-L1の発現（RT-PCRおよびFISHによる）、遊走能を調べた。その結果、e-cadherinとvimentin発現の変化を除くすべての指標でEMTをリバースしていることが示された。
従って、pirfenidoneとnintedanibはがん細胞のEMTをリバースさせるが、EMTのphenotypeには同時に変化しないものがあり、複数の機序によって制御されていることが示唆された。このことは、EMTががん治療における新たな治療標的として研究の価値があることを示していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Mefenamic acid enhances anticancer drug sensitivity via inhibition of aldo-keto reductase 1C enzyme activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiiba, M., Yamagami, H., Yamamoto, A., Minakawa, Y., Okamoto, A., Kasamatsu, A., Sakamoto, Y., Uzawa, K., Takiguchi, Y. and Tanzawa, H.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 37 ページ: 2025-2032
  • DOI: 10.3892/or.2017.5480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Activity of Amrubicin as a Salvage Therapy for Merkel Cell Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaida, E., Ebata, T., Iwasawa, S., Kurimoto, R., Yonemori, S., Ota, S., Nakatani, Y., Sekine, I. and Takiguchi, Y.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 56 ページ: 567-570
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7675
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase II study of carboplatin plus weekly paclitaxel with bevacizumab for elderly patients with non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ016). (2017)
  • 著者名/発表者名: Miura, S., Maemondo, M., Iwashima, A., Harada, T., Sugawara, S., Kobayashi, K., Inoue, A., Nakagawa, T., Takiguchi, Y., Watanabe, H., Ishida, T., Terada, M., Kagamu, H., Gemma, A. and Yoshizawa, H.
  • 雑誌名: Investigational new drugs 巻: 35 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1007/s10637-017-0436-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concordance between PIK3CA mutations in endoscopic biopsy and surgically resected specimens of esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatogai, K., Fujii, S., Kojima, T., Daiko, H., Doi, T., Ohtsu, A., Ochiai, A., Takiguchi, Y. and Yoshino, T.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 ページ: 36
  • DOI: 10.1186/s12885-016-3041-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pirfenidone may revert the epithelial-to-mesenchymal transition in human lung adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurimoto, R., Ebata, T., Iwasawa, S., Ishiwata, T., Tada, Y,, Tatsumi, K and Takiguchi, y.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 37 ページ: (in press)
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Dilemma on Re-biopsy in the Era of Precision Cancer Therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takiguchi, Y
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55 ページ: 1683-1684
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in ALK-inhibitor naive ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC): Primary results from the J-ALEX study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nokihara, H., Hida, T., Kondo, M., Hak Kim, Y., Azuma, K., Seto, T., Takiguchi, Y., Nishio, M., Yoshioka, H., Imamura, F., Hotta, K., Watanabe, S., Goto, K., Nakagawa, K., Mitsudomi, T., Yamamoto, N., Kuriki, H., Asabe, R., Tanaka, T. and Tamura, T.
  • 学会等名: 2016 ASCO.
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2016-06-03 – 2016-06-07
  • 国際学会
• [学会発表] Alteration of drug sensitivity according to the induction and reversion of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in human lung adenocarcinoma cell lines harboring an EGFR mutation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurimoto, R., Iwasawa, S., Ebata, T., Ishiwata, T., Sekine, I., Tada, Y., Tatsumi, K., Koide, S., Iwama, A. and Takiguchi, Y.
  • 学会等名: 2016 Annual Meeting: American Association for Cancer Research
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • 国際学会