気道炎症における核内受容体RXR選択的パーシャルアゴニストの効果と作用機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461189
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 金廣 有彦 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (20243503)
• 研究分担者: 宮原 信明 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (70335610)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 気管支喘息 / COPD / 肺気腫 / 気道炎症 / レチノイドX受容体 / レチノイドX受容体パーシャルアゴニスト / 核内受容体

研究実績の概要

気管支喘息の本態は気道の慢性炎症と気道過敏性亢進であるが、このアレルギー性気道炎症はTh2細胞やILC2を中心とした好酸球性気道炎症のみでなく、ステロイド薬の効果が認められない好中球性気道炎症も重要な役割を果たしている可能性が考えられているが、そのメカニズムは非常に複雑で未だ明らかではない。一方、慢性閉塞性肺疾患（COPD）はタバコ煙やバイオマスを主とする有害物質を吸入曝露することで生ずる好中球やマクロファージを中心とした肺の炎症性疾患であり、有病率や死亡率は今後さらに増加することが予想されている。しかし、COPDにおける気道炎症の詳細は未だ解明されておらず、現在の治療の中心は長時間作用性抗コリン薬および長時間作用性β2刺激薬に代表される吸入気管支拡張薬であり、治癒を目指す治療薬は未だ開発されていない。
申請者らは喘息及び肺気腫マウスモデルを作製後RXR選択的パーシャルアゴニスト混合飼育飼料を経口投与し、種々の気道炎症に対する効果を検討したところ、RXR選択的パーシャルアゴニストには抗原特異的気道過敏性の亢進及び好酸球性気道炎症に対する有意な抑制効果が認められた。さらに、豚膵エラスターゼ(PPE)経気道投与及びタバコ煙抽出液(CSE)誘発モデルにおいて、RXR選択的パーシャルアゴニストは好中球性気道炎症および気腫性変化を有意に抑制することが明らかとなった。
本研究により、気管支喘息及び肺気腫の機序において、核内受容体RXRが重要な役割を果たしており、RXR選択的パーシャルアゴニストは好酸球性気道炎症のみでなく好中球性気道炎症の制御、さらに気道過敏性の亢進及び気腫性変化を有意に抑制することより当該疾患及びこれらの合併症に対して今後期待できる新たな治療戦略となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Severe asthma concomitant with allergic bronchopulmonary aspergillosis successfully treated with mepolizumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda N, Miyahara N, Senoo S, Itano J, Taniguchi A, Morichika D, Fujii U, Maeda Y, Kiura K, Kanehiro A.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.03.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of a retinoid X receptor partial agonist on airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii U, Miyahara N, Taniguchi A, Oda N, Morichika D, Murakami E, Nakayama H, Waseda K, Kataoka M, Kakuta H, Tanimoto M, Kanehiro A.
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 18:23 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0507-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term effects of beta-blocker use on lung function in Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda N, Miyahara N, Ichikawa H, Tanimoto Y, Kajimoto K, Sakugawa M, Kawai H, Taniguchi A, Morichika D, Tanimoto M, Kanehiro A, Kiura K.
  • 雑誌名: Int J COPD 巻: 12 ページ: 1119-1124
  • DOI: 10.2147/COPD.S133071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pneumocystis pneumonia concomitant with ectopic ACTH syndrome caused by a large cell neuroendocrine carcinoma of the thymus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda N, Miyahara N, Tabata M, Minami D, Ninomiya K, Kanehiro A, Komatsubara M, Inagaki K, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 56 ページ: 551-555
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7655
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective Effects of bisoprolol against acute exacerbation in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi A, Miyahara N, Oda N, Morichika D, Ichihara E, Oze I, Tanimoto Y, Ichikawa H, Fujii U, Tanimoto M, Kanehiro A, Kiura K.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 71 ページ: 453-457
  • DOI: 10.18926/AMO/55446
  • 査読あり
• [学会発表] 難治性喘息の新展開．難治性喘息の病態；フェノタイプ・エンドタイプ. (2018)
  • 著者名/発表者名: 金廣有彦
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Effect of a Retinoid X Receptor partial agonist on the development of emphysema and airway inflammation in a murine model of emphysema. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morichika D, Kanehiro A, Kakuta H, Taniguchi A, Fujii U, Oda N, Miyahara N, Kiura K, Tanimoto M.
  • 学会等名: Annual International Conference of the American Thoracic Society 2017 International Conference
  • 国際学会
• [産業財産権] 炎症性呼吸器疾患の予防又は治療用医薬組成物 (2016)
  • 発明者名: 金廣有彦、加来田博貴、宮原信明、藤井詩子、森近大介、小田尚廣
  • 権利者名: 金廣有彦、加来田博貴、宮原信明、藤井詩子、森近大介、小田尚廣
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2016/76554
  • 外国