| 研究課題/領域番号 |
26461191
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
後東 久嗣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 講師 (00437641)
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| 研究分担者 |
埴淵 昌毅 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 准教授 (80335794)
柿内 聡司 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 非常勤講師 (50380100)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 肺癌 / 悪性胸膜中皮腫 / 血管新生阻害剤 / 薬剤耐性 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、ヒト悪性胸膜中皮腫細胞同所移植モデルマウスを用いて、血管新生阻害剤（ベバシズマブ）の耐性メカニズムを解明することを目的としている。これまでの検討から、以下のことが明らかとなった。
１）ベバシズマブ獲得耐性には宿主側の線維芽細胞増殖因子(FGF2)が重要な役割を果たしており、ベバシズマブにFGF受容体阻害剤を併用することでVEGF阻害に対する獲得耐性が一部克服された。２）FGF2産生細胞の同定については、マウスから採取したベバシズマブ耐性化腫瘍を用いて、様々なマーカーを用いて免疫染色を行った。これらのマーカー発現から、FGF2を発現する主な細胞はfibrocyteであることが明らかとなった。このことから、ベバシズマブ獲得耐性には宿主側FGF2が重要であり、その産生細胞としてfibrocyteが同定された。３）Fibrocyteが関わるベバシズマブ獲得耐性のメカニズムとして、CXCL12/CXCR4 axisが同定された。すなわち、ベバシズマブ投与によって惹起された低酸素環境ががん細胞のCXCL12発現を亢進させ、CXCL12/CXCR4 axisを介してfibrocyteが腫瘍内に遊走することを明らかにした。４）マウスモデルで認められた現象がヒトでも認められるか否かについて、ベバシズマブ投与後に手術に至った症例の手術検体を用いて、ヒト肺癌組織中のfibrocyteの集積について検討した。結果、ベバシズマブ投与後に手術した群では、手術単独群や術前化学療法のみの群に比べ有意に腫瘍組織内のFGF2産生細胞数およびfibrocyte数が増加していた。
以上より、fibrocyteが抗VEGF治療耐性化のバイオマーカーとなり得る可能性があること、また、fibrocyteは血管新生阻害薬耐性克服のための新たな治療標的となり得る可能性が示唆された。
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