上皮間葉転換(EMT)を標的とした特発性肺線維症治療薬の新規開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461200
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• 研究分担者: 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 特発性肺線維症 / 上皮間葉転換

研究実績の概要

特発性肺線維症（Idiopathic pulmonary fibrosis; IPF）は、肺において高度に線維化が進行し、確立した有効な治療法が無い原因不明の難治性疾患である。近年、IPFにおける肺線維化の機序に上皮間葉転換 (Epithelial mesenchymal transition; EMT)の重要性が示唆されているが、いまだにEMTを標的とした有効なIPF治療法の開発・臨床応用には至っていない。本研究では、In vitroで肺胞上皮細胞にEMTを誘導するシステムを確立し、EMT阻害作用を有する薬剤をスクリーニングし、これら薬剤のIn vitroでのEMT阻害効果を薬理学的に解析する。そして肺線維症モデルマウスにも投与し、In vivoでのEMT阻害・肺線維化抑制効果も検証し、治療効果の高い有望な薬剤を選定する。

現在までの達成度

2: おおむね順調に進展している

理由

肺胞上皮細胞のEMT阻害を示す薬剤スクリーニングを行い、現在までに複数の候補薬剤を同定している。そして現在、ブレオマイシン(BLM)肺線維症モデルマウスへの投与によりIn vivoでの肺線維化抑制効果も検証中である。

今後の研究の推進方策

これら薬剤スクリーニングを更に増やすと同時に、現在までに同定された候補薬剤のEMT阻害作用の薬理学的機序や標的因子を詳細に解析する。またブレオマイシン肺線維症モデルマウスを用いてIn vivo実験動物モデルによる生体内循環系を通じた薬効評価も行い、治療効果が期待される新規薬剤を同定・評価する。

次年度使用額が生じた理由

他の学内研究費などが獲得できたことと、またIn vivo動物実験での肺線維化抑制の評価法の検討に当初の予定よりも時間がかかったため、これらの実験を次年度に予定した。

次年度使用額の使用計画

引き続きマウス実験やIn vitroでの発現解析などを継続してゆく。

研究成果

• [雑誌論文] Chemotherapy induced microRNA-125/HER2 pathway as a novel therapeutic target for trastuzumab-mediated cellular cytotoxicity in small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita S, Fujita Y, Kitazono S, Nakadate Y, Sawada T, Kitamura Y, Shimoyama T, Takahashi F, Takahashi K, Tamura T, Koizumi F.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with insulin-like growth factor 1 receptor inhibitor reverses hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F*, Takahashi F*, Kobayashi I, Murakami A, Kato M, Minakata K, Nara T, Hashimoto M, Yagishita Y, Baskoro H, Hidayat M, Shimada N, Takahashi K. (* First two authors contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 455 ページ: 332-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab, a proposed therapy for the cachexia of interleukin 6-expressing lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Takahashi F, Kato M, Kaneko N, Doi T, Ohe Y, Koizumi F, Nishio K, Takahashi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e102436
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102436. eCollection 2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami A*, Takahashi F*, Nurwidya F, Kobayashi I, Minakata K, Hashimoto M, Nara T, Kato M, Tajima K, Shimada N, Iwakami S, Moriyama M, Moriyama H, Koizumi F, Takahashi K. (* First two authors contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e86459
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086459. eCollection 2014.
  • 査読あり
• [学会発表] Translational Evidence of Zinc finger E-box binding homeoprotein 1 Involvement in Acquired Resistance to Gefitinib in Non-small Cell Lung Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Kobayashi I, Shimada N, Murakami A, Baskoro H, Suina K, Kanemaru R, Yagishita S, Asao T, Ohashi R, Muraki K, Yoshioka Y, Takahashi M, Sasaki S, Takahashi K.
  • 学会等名: Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] Oct4 plays a key role in the persistence of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Murakami A, Kato M, Shimada N, Suina K, Kanemaru R, Yagishita S, Ko R, Asao T, Ohashi R, Muraki K, Yoshioka Y, Takahashi M, Takahashi K.
  • 学会等名: Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] Epithelial-mesenchymal transition-driven gefitinib resistance in non-small cell lung cancer is mediated by zinc-finger E-box protein 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Murakami A, Kobayashi I, Kato M, Minakata K, Yagishita S, Koyama R, Muraki K, Takahashi M, Shimada N, Takahashi K.
  • 学会等名: Congress of American Thoracic Society (ATS)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21