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2015 年度 実施状況報告書

慢性腎臓病における低酸素転写調節因子の病態制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 26461215
研究機関東京大学

研究代表者

田中 哲洋  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)

研究分担者 稲城 玲子  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50232509)
南学 正臣  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
和田 健彦  東海大学, 医学部, 准教授 (90447409)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード低酸素 / 慢性腎臓病 / HIF
研究実績の概要

当該年度は、「HIF3がLOXの低酸素発現誘導を抑制し、臓器障害時の組織線維化に拮抗する」という作業仮説の検証を試みた。同目的のため、HIF3およびLOXの発現・機能阻害実験をマウスおよびラットにて行い、同因子がCKDの尿細管間質病変の進行に与える影響を検討した。
まず、既報に倣いin vivo siRNA法を用いてHIF3ノックダウン実験を試みた。予備実験として健常マウスに対してsiRNAを導入し、腎臓、肝臓、肺をはじめ多臓器において標的遺伝子のノックダウン効率を検討したところ、申請者らの検討では、肝臓において高効率に標的遺伝子のノックダウンが達成された一方、腎臓においては複数のsiRNA配列に対して有効な標的遺伝子ノックダウンが達成できなかった。よって、腎臓を標的とするin vivo siRNA法によるHIF3ノックダウンは、本研究目的に適していないと判断した。
そこで次に、HIF3の標的遺伝子であるLOXを特異的阻害薬によって機能阻害する方針とした。LOXの機能阻害実験は、特異的阻害剤であるβ-aminopropionitrile (βAPN)を用い、既報に倣って遂行した(Higgins DF. J Clin Invest. 2007)。LOX阻害群および対照群のラットに対して尿管結紮モデル(UUO)を作製し、第7、第14病日に尿細管間質病変の組織学的評価を行った。免疫組織化学法によって細胞外基質 (collagen I, III, fibronectin、αSMA)、間葉系マーカー (vimentin) の評価を行ったところ、LOX阻害によってこれらの陽性領域が小さくなり、尿細管間質病変が軽減する傾向が確認された。今後、他疾患モデルにおけるLOX機能阻害実験を同様に遂行し、本知見がどの程度一般化できるものなのかを検討する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ほぼ計画通りに作業仮説が検証されている。

今後の研究の推進方策

平成28年度も引き続き、CKDモデルの腎線維化におけるLOX阻害の影響を調べる。本研究により、CKDの進行における低酸素遺伝子転写調節の病態制御上の意義がより明確になるものと期待される。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 8件、 謝辞記載あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 5件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Expanding roles of the hypoxia-response network in chronic kidney2016

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T.
    • 雑誌名

      Clin Exp Nephrol.

      巻: Feb 9 ページ: 印刷中

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Therapeutic approaches targeting fibrosis and hypoxia in the kidney2015

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, Nangaku M.
    • 雑誌名

      Nihon Jinzo Gakkai Shi.

      巻: 57 ページ: 1215-1224

    • 査読あり
  • [雑誌論文] How the Target Hemoglobin of Renal Anemia Should Be2015

    • 著者名/発表者名
      Mimura I, Tanaka T, Nangaku M.
    • 雑誌名

      Nephron.

      巻: 131 ページ: 202-209

    • DOI

      10.1159/000440849.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] How to Supplement Iron in Patients with Renal Anemia.2015

    • 著者名/発表者名
      Tanaka S, Tanaka T.
    • 雑誌名

      Nephron.

      巻: 131 ページ: 138-144

    • DOI

      10.1159/000440773.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The authors reply2015

    • 著者名/発表者名
      Higashijima Y, Tanaka T, Nangaku M.
    • 雑誌名

      Kidney Int.

      巻: 87 ページ: 661

    • DOI

      10.1038/ki.2014.410.

  • [雑誌論文] Inflammation and hypoxia linked to renal injury by CCAAT/enhancer-binding protein δ.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi J, Tanaka T, Eto N, Nangaku M.
    • 雑誌名

      Kidney Int.

      巻: 88 ページ: 262-275

    • DOI

      10.1038/ki.2015.21.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Anti-inflammatory role of DPP-4 inhibitors in a nondiabetic model of glomerular injury.2015

    • 著者名/発表者名
      Higashijima Y, Tanaka T, Yamaguchi J, Tanaka S, Nangaku M.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Renal Physiol.

      巻: 308 ページ: F878-F887

    • DOI

      10.1152/ajprenal.00590.2014.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Epigenetic Changes Induced by Hypoxia-Inducible Factor: a Long Way Still To Go as a Target for Therapy?2015

    • 著者名/発表者名
      Nangaku M, Inagi R, Mimura I, Tanaka T.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol.

      巻: 26 ページ: 1478-1480

    • DOI

      10.1681/ASN.2014121161.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Recent advances in understanding of chronic kidney disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M.
    • 雑誌名

      F1000Res.

      巻: Nov4 ページ: 4

    • DOI

      10.12688/f1000research.6970.1.

    • 査読あり
  • [学会発表] Emerging, potential therapeutic strategies in diabetic kidney disease2015

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka
    • 学会等名
      The 11th Annual convention and scientific seminar of Kidney Foundation
    • 発表場所
      Dhaka, Bangladesh
    • 年月日
      2015-12-21 – 2015-12-23
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] A search for circulating permeability factors in focal segmental glomerulosclerosis2015

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka
    • 学会等名
      The 11th Annual convention and scientific seminar of Kidney Foundation
    • 発表場所
      Dhaka, Bangladesh
    • 年月日
      2015-12-21 – 2015-12-23
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors and Amelioration of Kidney Injury2015

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka
    • 学会等名
      ASN Kidney Week 2015
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2015-11-05 – 2015-11-08
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Expanding roles of tubulointerstitial hypoxia and its regulation in kidney2015

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka
    • 学会等名
      the 1 st international seminar on the construction and management of renal diseases
    • 発表場所
      Hangzhou, China
    • 年月日
      2015-09-12 – 2015-09-13
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] HIFと貧血と鉄代謝(hepcidin)2015

    • 著者名/発表者名
      田中哲洋
    • 学会等名
      第60回日本透析医学会学術集会・総会.
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2015-06-26 – 2015-06-28
    • 招待講演
  • [学会発表] Inhibition of collagen cross-linking by lysyl oxidase prevents hypertrophy and protects from diabetic nephropathy.2015

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhiro Tanaka, Shinji Tanaka, Hisako Saito, Junna Yamaguchi, Yoshiki Higashijima, Masaomi Nangaku.
    • 学会等名
      ERA-EDTA 52nd meeting
    • 発表場所
      London, UK
    • 年月日
      2015-05-28 – 2015-05-31
    • 国際学会

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公開日: 2017-01-06  

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