慢性腎臓病の病態機序におけるメガリンの役割と尿中メガリン測定の臨床的意義

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461216
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 斎藤 亮彦 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (80293207)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: メガリン / 慢性腎臓病 / レニンーアンジオテンシン系 / リン代謝 / バイオマーカー

研究実績の概要

メガリンは近位尿細管細胞(PTEC)管腔側に発現し、多種の糸球体濾過タンパク質の再吸収に関わるエンドサイトーシス受容体である。メガリン解析を切り口として、以下の4点について研究を行った。
1) メガリンと腎内レニン-アンジオテンシン系活性化の関係の解明：質量分析法を用いて各種アンジオテンシンペプチドを定量する系を開発した。メガリンノックアウトマウスを用いて、血液、尿、腎臓組織内のそれらの定量を行った。
2) PTECの病的形質変化におけるメガリンの役割：高脂肪食負荷マウスにおいてはメガリンを介して腎障害が進展することを確認し、その機序について、メガリンを介する近位尿細管細胞内の過酸化脂質や老化物質の蓄積、およびオートファジーの異常が引き金になることを明らかにした。その成果となる論文をJ Amer Soc Nephrol誌に発表した。
3) メガリンを介するリン調節機序の解明：既にリコンビナントklothoタンパク質がメガリンに直接結合することを、水晶発振子マイクロバランス法を用いて明らかにしているが、リコンビナントklothoタンパク質あるいはその断片をklothoノックアウトマウスに投与することで、リン利尿における機能的な評価を行った。近位尿細管由来培養細胞を用いて、FGF23、klothoとメガリン、NaPi2aの相互作用を検討する系を開発した。
4) 慢性腎臓病患者における尿中メガリン測定意義の検討：2型糖尿病患者において、全長型メガリン(C-メガリン)および細胞外ドメイン型メガリン(A-メガリン)が、それぞれ、正常アルブミン尿から微量アルブミン尿への、および微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への移行を予測することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Megalin Blockade with cilastatin suppresses drug-induced nephrotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Aoki N, Kuwahara S, Hosojima M, Kaseda R, Goto S, Iida T, De S, Kabasawa H, Kaneko R, Aoki H, Tanabe Y, Kagamu H, Narita I, Kikuchi T, Saito A
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1681/ASN.2016060606
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exocytosis-Mediated Urinary Full-Length Megalin Excretion Is Linked With the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: De S, Kuwahara S, Hosojima M, Ishikawa T, Kaseda R, Sarkar P, Yoshioka Y, Kabasawa H, Iida T, Goto S, Toba K, Higuchi Y, Suzuki Y, Hara M, Kurosawa H, Narita I, Hirayama Y, Ochiya T, Saito A
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 ページ: 1391-1404
  • DOI: 10.2337/db16-1031
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rice endosperm protein slows progression of fatty liver and diabetic nephropathy in Zucker diabetic fatty rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Watanabe R, Yamaguchi M, Hosojima M, Saito A, Fujii M, Fujimura S, Kadowaki M
  • 雑誌名: Br J Nutr 巻: 11 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1017/S0007114516003512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Megalin-mediated tubuloglomerular alterations in high-fat diet-induced kidney disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M，Kaneko R，Aoki H，Nakano D，Sasagawa T，Kabasawa H，Kaseda R，Yasukawa R，Ishikawa T，Suzuki A，Sato H，Kageyama S，Tanaka T，Kitamura N，Narita I，Komatsu M，Nishiyama A，Saito A
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 27(7) ページ: 1996-2008
  • DOI: 10.1681/ASN.2015020190
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Beneficial effects of rice endosperm protein intake in Japanese men with risk factors for metabolic syndrome: a randomized, crossover clinical trial (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosojima M, Kaseda R, Kondo H, Fujii M, Kubota M, Watanabe R, Tanabe N, Kadowaki M, Suzuki Y, Saito A
  • 雑誌名: BMC Nutrition 巻: 2 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/s40795-016-0065-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effect of composite earthworm powder against diabetic complications via increased fibrinolytic function and improvement of lipid metabolism in ZDF rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Fujikawa A, Ishiyama Y, Hosojima M, Saito A, Kubota M, Fujimura S, Kadowaki M
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 80(10) ページ: 1980-1989
  • DOI: 10.1080/09168451.2016.1166932
  • 査読あり
• [雑誌論文] 近位尿細管細胞と蛋白尿 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桑原頌治，細島康宏，忰田亮平，斎藤亮彦
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 81 ページ: 54-58
• [雑誌論文] メガリンと腎臓病の診断・治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斎藤亮彦
  • 雑誌名: 検査と技術 巻: 44(12) ページ: 1134-1136
• [学会発表] 2型糖尿病患者における尿中メガリンの腎予後予測能の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯田倫理，細島康宏，蒲澤佳子，桑原頌治，石川友美，忰田亮平，中村和利，鈴木芳樹，成田一衛，平山吉朗，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第28回日本糖尿病性腎症研究会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-04
• [学会発表] Two forms of urinary megalin excretion are novel predictors of the progression of early-stage diabetic nephropathy in Type 2 diabetes mellitus (2016)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Hosojima M, Kabasawa K, Nakamura K, Kuwahara S, Ishikawa T, Kaseda R, Suzuki Y, Kurosawa H, Hirayama Y, Narita I, Saito A
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: McCormick Place(Chicago, USA)
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] Megalin blockade with cilastatin suppresses drug-induced nephrotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M, Kaseda R, Goto S, Iida T, Saito A
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: McCormick Place(Chicago, USA)
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] Study on the mechanism of renal tubular proteinuria in children with OCRL gene mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Suruda C, Tsuji S, Kino J, Yamanouchi S, Kimata T, Kurosawa H, Saito A, Kaneko K
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: McCormick Place(Chicago, USA)
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] The role of megalin in the generation of angiotensinⅡ from angiotensinogen in the kidney (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito A
  • 学会等名: ISH 2016 satellite symposium, Renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS 2016)
  • 発表場所: Congres Square Nihonbashi（Chuo-ku, Tokyo）
  • 年月日: 2016-09-23 – 2016-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病患者における尿中メガリンの腎予後予測能の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯田倫理，細島康宏，蒲澤佳子，桑原頌治，石川友美，忰田亮平，中村和則，鈴木芳樹，成田一衛，黒澤寛之，平山吉朗，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] 腎瘢痕のバイオマーカーとしての尿中メガリンの有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内壮作，木全貴久，辻章志，斎藤亮彦，金子一成
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] Mechanisms underlying urinary excretion of full-length and extracellular domain forms of megalin (2016)
  • 著者名/発表者名: De S, Kuwahara S, Hosojima M, Ishikawa T, Kaseda R, Yoshioka Y, Suzuki Y, Narita I, Ochiya T, Kurosawa H, Hirayama Y, Saito A
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Nephrology
  • 発表場所: Pacifico Yokohama(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] シスプラチン腎症発症予測マーカーとしての尿中メガリン (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤利恵，各務博，渡辺聡，阿部徹哉，細島康宏，忰田亮平，小屋俊之，菊地利明，成田一衛，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第113回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-04-15 – 2016-04-17