CD147による腎エネルギー代謝機構の解明と臓器相関に対する治療法の探究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461220
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小杉 智規 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90584681)
• 研究分担者: 丸山 彰一 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10362253) ; 佐藤 和一 藤田保健衛生大学, 医学部, 准教授 (90508920) [辞退] ; 林 宏樹 藤田保健衛生大学, 医学部, 助教 (10378086)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: CD147 / メタボリック症候群 / ATP産生 / 高脂肪食 / 脂肪肝

研究実績の概要

慢性腎臓病（CKD）とその危険因子である肥満症はそれぞれ、慢性炎症と代謝障害を通じて動脈硬化症や心臓・肝臓等に臓器障害を惹起する。膜貫通型糖蛋白質CD147/Basiginは、細胞の生存や浸潤・転移に重要な役割を果たす。しかし、糖尿病や自己免疫性疾患についてCD1４７を含む分子機構は明確に解明されていない。本研究において腎臓に豊富に存在するCD147は尿細管で糖質・脂質・タンパク質の再吸収・輸送機構に関与し、同時にATP depletionに伴う酸化ストレス亢進・尿細管間質細胞障害を引き起こす可能性を検証した。腎エネルギー・代謝機構の網羅的解明を通じ、CKDから生じる臓器創刊に対する治療法の探求を最終目的とした。
高脂肪食を負荷した野生型マウスとCD147欠損マウスを比較検討したところ、CD147欠損マウスにおいて遊離脂肪酸・尿酸・血糖の上昇が有意に抑制されており、腎機能についても保護的に作用していることが判明した。病理組織学的にも同様な傾向を指摘し、炎症系細胞の組織浸潤も欠損マウスにおいて抑止されていた。電子顕微鏡にて尿細管細胞を精査したところ、リポフスチン様物質の蓄積を示すWheel-likeな物質が野生型マウスに有意に増加していた。これらは脂質・過酸化物質の再吸収によって生じたものであり、尿細管細胞障害を誘導する原因物質である可能性が示唆された。これらの原因は過度な尿細管への再吸収により生じたAutophagy機構の破綻が原因と考えられた。p62をはじめとしたAutophagy障害を示すマーカーの結果はいずれも野生型におけるAutophagy障害を指し示した。
今後の検証において、CD147におけるAutophagy機構への関与を分子生物学的に詳細に網羅的解析を加える必要性があると考えられた。

研究成果

• [学会発表] CD147/Basigin Deficiency Prevents the Development of Podocyte Injury Through the Integrin/FAK Signaling Pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Yoshioka, Tomoki Kosugi, Kayaho Maeda, Tomohiro Masuda, Yuka Sato, Hiroshi Kojima, Noritoshi Kato, Takuji Ishimoto, Shoichi Maruyama.
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Chicago,IL, USA
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] 尿蛋白出現機序におけるCD147/Basiginの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 知輝、小杉 智規、森 佳子、前田 佳哉輔、門松 健治 (名古屋大学分子生物学)、松尾 清一、丸山 彰一
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-19
• [学会発表] CD147/bsg accelerates tubulointerstitial injury and liver dysfunction in high-fat diet. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Mori, Tomoki Kosugi, Tomoki Yoshioka, Takahiro Hayasaki, Kayaho Maeda, Noritoshi Kato, Takuji Ishimoto, Seiichi Matsuo, Shoichi Maruyama.
  • 学会等名: 53RD ERA-EDTA CONGRESS
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-05-23
  • 国際学会
• [学会発表] The role of basigin in the development of proteinuria. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Yoshioka1, Tomoki Kosugi1, Yoshiko Mori1, Kayaho Maeda2, Seiichi Matsuo1, Shoichi Maruyama1, 1Nagoya University Graduate School of Medicine, Nephrology, Nagoya-shi, Aichi-ken, JAPAN, 2Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Rheumatology, Boston, MA.
  • 学会等名: 53RD ERA-EDTA CONGRESS
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-05-22
  • 国際学会