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2014 年度 実施状況報告書

IRS1/インスリンシグナルによるポドサイト障害修復メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 26461230
研究機関近畿大学

研究代表者

美馬 晶  近畿大学, 医学部附属病院, 講師 (00432401)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード糖尿病性腎症 / ポドサイトアポトーシス / インスリンシグナル / IRS1
研究実績の概要

まずin vitroにおいて培養ポドサイトを用いた検討を行った。ポドサイトにおけるインスリンシグナルを抗アポトーシス効果を持ち合わせるリン酸化Aktの発現変化で確認した。低グルコース濃度(5.6mM)におけるリン酸化Aktの発現はインスリン(10nM)により4.5±0.7倍に増加した。一方、高グルコース濃度(20mM)におけるリン酸化Aktは低グルコース濃度における時に比べ、7.8%減少した。我々のグループは既にインクレチン関連薬による糖尿病性腎症に対する腎保護作用を明らかにしているが、Dipeptidyl Peptidase(DPP)-4阻害剤によるポドサイトアポトーシスへの影響についても検討を行った。低グルコース濃度(5.6mM)におけるリン酸化Aktの発現はDPP-4阻害剤(50nM)により1.6±0.8倍に増加した。また、前述の高グルコース濃度条件において抑制されるインスリン刺激下でのリン酸化AktはDPP-4阻害剤(50nM)投与により131±28%回復した。これらのことから培養ポドサイトにおけるインスリンシグナルがもたらす抗アポトーシス効果は高グルコースにより抑制されるが、インクレチン関連薬であるDPP-4阻害剤により抗アポトーシス効果が回復することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

培養ポドサイトを用いた高血糖状態におけるアポトーシスのアッセイが安定していないことと、ポドサイト特異的IRS1ノックアウトマウスの確立できていないため。

今後の研究の推進方策

ポドサイト特異的IRS1ノックアウトマウスを確立するとともに、in vitroの実験を継続する。すなわち、予備実験では高血糖によるポドサイトアポトーシスはIRS1のチロシンリン酸化が阻害され、その下流における抗アポトーシス効果を持つAKtのリン酸化が阻害されることが原因であると考えている。すでに我々のグループはprotein tyrosine phosphataseの一種であるSHP-1が高血糖条件下で賦活化され、VEGFレセプターのチロシンリン酸化を阻害することで抗アポトーシス効果が減弱することを示しているが、このメカニズムがIRS1においても認められるかを検討する。さらに、SHP-1を阻害する物質をhigh throughput output screening法を用いて検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

消耗品(交代)の購入の検討を行っていたが、国内在庫が枯渇しており当該年度内での購入が困難であったため。

次年度使用額の使用計画

次年度使用額として計上し、実験遂行に必要な消耗品の購入に充てる予定である。より計画的に使用する。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] CKD診断マーカーとしての尿中Smad1の評価2015

    • 著者名/発表者名
      美馬 晶、松浦 元一、土井 俊夫
    • 雑誌名

      腎臓

      巻: 37 ページ: 32-36

  • [雑誌論文] Combat Diabetic Nephropathy: From Pathogenesis to Treatment2014

    • 著者名/発表者名
      Gohda T, Mima A, Moon JY, Kanasaki K
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Research

      巻: 2014 ページ: 1-2

    • DOI

      10.1155/2014/207140

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] GLP-1受容体作動薬の腎保護作用とその分子機構(2)2015

    • 著者名/発表者名
      美馬 晶
    • 学会等名
      第一回日本慢性疾患重症化予防学会
    • 発表場所
      兵庫県西宮市
    • 年月日
      2015-02-15 – 2015-02-15
    • 招待講演

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公開日: 2016-05-27  

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