非糖尿病・肥満関連腎症の病態生理の解明―早期診断指標、および早期治療介入の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461236
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50276250)
• 研究分担者: 脇野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50265823) ; 林 晃一 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (80164937)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Rhoキナーゼ / mDia / RhoA / cell cycle / PHD2

研究実績の概要

我々は、これまで低分子G蛋白であるRho/Rhoキナーゼ経路が、肥満関連腎症、糖尿病性腎症の病態生理に重要であることを明らかにしてきた。今回新たに、近位尿細管特異的dominant-negative RhoA TGマウスを作成し、低脂肪食、高脂肪食飼育による表現型を確認し、近位尿細管Rho/Rhoキナーゼ経路の活性化は、メタボリック腎症の病態生理の起源であり、早期治療介入の治療ターゲットとなりうると考えられた。また、肥満関連腎症の病態生理は肥満の早期、後期においても異なる。Rhoエフェクターとして働く分子の内、アクチン細胞骨格形成に協調的に作用するのがRhoキナーゼとmDiaである。肥満関連腎症早期から近位尿細管細胞の肥大、空胞化がみられ、mDiaはそれら組織学的変化が観察される前から誘導される。後期においては、mDiaの誘導に代わりRhoキナーゼが誘導されるとともに、Cell Cycle制御因子のp27が抑制され、尿細管におけるCell Cycleはhyperplasticとなり、hypoplasticなcell cycleを呈する糖尿病性腎症と逆になることを見出した。さらに、肥満関連腎症では尿細管が肥大し、尿細管周囲毛細血管（peri tubular capillary：PTC）は尿細管に対し密度が低下し、相対的虚血状態であることを見出した。この時、PHD2/HIF1α/VEGF経路のdysregulationによる低酸素応答不良がみられ、遊離脂肪酸がこのdysregulationを引き起こすことがわかった。PHD2に対する治療介入が肥満関連腎症における虚血を解除し、組織保護に働くことも明らかになった。これまでの研究結果を元に、「メタボリック腎症先制治療戦略」を確立することが今後の課題である。

研究成果

• [雑誌論文] Obesity-induced kidney injury is attenuated by amelioration of aberrant PHD2 activation in proximal tubules. (2016)
  • 著者名/発表者名: Futatsugi K, Tokuyama H, Shibata S, Naitoh M, Kanda T, Minakuchi H, Yamaguchi S, Hayashi K, Minamishima YA, Yanagita M, Wakino S, Itoh H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1038/srep36533.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Communication from Tubular Epithelial Cells to Podocytes through Sirt1 and Nicotinic Acid Metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Wakino S, Sakamaki Y, Muraoka H, Umino H, Minakuchi H, Yoshifuji A, Naitoh M, Shinozuka K, Futatsugi K, Urai H, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H.
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rev. Curr Hypertens Rev. 巻: 12 (2) ページ: 95-104
• [学会発表] 肥満関連腎症の近位尿細管Rho/Rhoキナーゼ/p27経路の果たす役割． (2016)
  • 著者名/発表者名: 内藤真規子、徳山博文、二木功治、脇野修、伊藤裕
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19