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2014 年度 実施状況報告書

逆転写酵素阻害薬・エファビレンツは半月体形成性腎炎の新薬になり得るか?

研究課題

研究課題/領域番号 26461238
研究機関順天堂大学

研究代表者

清水 芳男  順天堂大学, 医学部, 准教授 (50359577)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードレトロトランスポゾン / 糸球体腎炎 / 半月体 / 逆転写酵素阻害薬
研究実績の概要

半月体は腎小体のボウマン嚢直下に生じる細胞増殖所見であり、臨床的には、糸球体腎炎における予後不良因子である。これまでの研究でマウス半月体形成性腎炎モデルであるBSA腎炎における半月体形成期にLine-1レトロトランスポゾン(L1)が強く発現し、L1の逆転写酵素活性を薬物(エファビレンツ)で抑制すると、半月体形成が抑えられることが見出された。本研究は半月体形成性腎炎に対するエファビレンツの臨床応用を目指した基礎的な検討を目的とする。
半月体形成性にL1が関与するのであれば、人為的にL1を発現させる系であるトランスジェニックマウスではより簡便に半月体形成性腎炎を生じさせることが可能となると考えられ、医薬基盤研究所よりL1トランスジェニックマウスを導入する予定であった。BSA腎炎モデルには表現型にマウスの系統が影響することを配慮し、L1トランスジェニックマウスのバックグラウンドであるBDF1マウスを用いたBSA腎炎の解析を行った。
これまで用いてきたB10-BRマウスでは、プロトコールを完遂したマウスはほぼ100%の腎小体に半月体が形成されたが、BDF1マウスでは、プロトコールを完遂したマウスの腎内に半月体の形成はみられたが、観察した腎小体のなかで半月体がみられたのは、5%未満であった。また、BDF1マウスのプロトコール終了までの生存率は40%で、およそ10~15%であるB10-BRマウスに比し高く、表現型としては軽症であった。以上より、バックグラウンドのBDF1マウスとL1トランスジェニックマウスの間で、表現型に差が生じる可能性が高いと考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

平成26年度は、①L1トランスジェニックマウス導入前に同マウスのバックグラウンドの影響を評価する予備実験を行う。②B10-BRマウスを用いた既存のBSA腎炎モデルに対するエファビレンツの用量依存性を評価する。③これまでに判明した半月体形成期に発現が増強するc-mycやMAPキナーゼ遺伝子のプロモーター領域の解析を予定していた。①は完遂できたが、②・③が行なえなかった。理由として、トランスジェニックマウス導入に関わる書類審査に時間がかかったこと、動物実験施設の空きを待っていたことがあげられる。また、年度の半ば過ぎで、研究代表者の異動が決定したため、異動日までに完遂できない実験を平成27年度へ持ち越したことも影響している。

今後の研究の推進方策

研究代償者は、平成27年4月1日付で、順天堂大学医学部附属静岡病院に異動となったが、同院には災害医学研究所という実験施設が併設されており、動物実験も可能である。既に、マウス導入について準備を進めており、同施設での書類審査通過後に、前年に持ち越した実験を行う予定である。これまでの研究で得られたB10-BRマウス腎組織などのサンプルは、異動先に移転が行なえた。トランスジェニックマウスの導入には待機時間が多いと考えられるため、この時間を活かして、研究の遅れを取り戻したいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

平成26年度の研究で、Line-1トランスジェニックマウスを導入できなかったことおよび、研究代表者の異動が年度半ばで決定し、平成27年度に継続する実験が行えなくなり、当初予定していた実験を控えたため、26年度に支出する予定であった額が消費できず、剰余金が生じた。

次年度使用額の使用計画

平成27年度に異動先の順天堂大学静岡病院災害医学研究所において、26年度に行えなかった研究(B10-BRマウスのゲノム解析)およびLine-1トランスジェニックを用いたBSA腎炎の研究を行い、差額が生じないよう計画的に研究費を用いるように心がける。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2014

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] B-type (brain) natriuretic peptide and pruritus in hemodialysis patients2014

    • 著者名/発表者名
      Shimizu Y, Sonoda A, Nogi C, Ogushi Y, Kanda R, Yamaguchi S, Nohara N, Aoki T, Yamada K, Nakata J, Io H, Kurusu A, Hamada C, Horikoshi S, Tomino Y
    • 雑誌名

      Int J Nephrol Renovasc

      巻: 7 ページ: 329-225

    • DOI

      10.2147/IJNRD.S65929.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] mpact of Body Mass Index on Progression of IgA Nephropathy Among Japanese Patients2014

    • 著者名/発表者名
      Shimamoto M, Ohsawa I, Suzuki H, Hisada A, Nagamachi S, Honda D, Inoshita H, Shimizu Y, Horikoshi S, Tomino Y
    • 雑誌名

      J Clin Lab Anal

      巻: Aug17 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1002/jcla.21778.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum under-O-glycosylated IgA1 level is not correlated with glomerular IgA deposition based upon heterogeneity in the composition of immune complexes in IgA nephropathy2014

    • 著者名/発表者名
      Satake K, Shimizu Y, Sasaki Y, Yanagawa H, Suzuki H, Suzuki Y, Horikoshi S, Honda S, Shibuya K, Shibuya A, Tomino
    • 雑誌名

      BMC Nephrol

      巻: 15 ページ: 89

    • DOI

      10.1186/1471-2369-15-89.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Properdin has an ascendancy over factor H regulation in complement-mediated renal tubular damage2014

    • 著者名/発表者名
      Nagamachi S, Ohsawa I, Suzuki H, Sato N, Inoshita H, Hisada A, Honda D, Shimamoto M, Shimizu Y, Horikoshi S, Tomino Y
    • 雑誌名

      BMC Nephrol

      巻: 15 ページ: 82

    • DOI

      10.1186/1471-2369-15-82.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 病態からみた薬の副作用 腎臓系(ネフローゼ症候群,腎不全,尿細管・間質性腎炎)2014

    • 著者名/発表者名
      清水芳男,富野康日己
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 251 ページ: 757-762

  • [学会発表] 血液透析患者の痒みにおける血清B型(脳性)ナトリウム利尿ペプチド(BNP)の影響2014

    • 著者名/発表者名
      清水 芳男、園田 彩乃、 禾 千絵子、 大串 陽子、 神田 怜生、 山口 早織、 野原 奈緒、 青木 竜弥、 山田 芳、 中田 純一郎、 井尾 浩章、 来栖 厚、 濱田 千江子、 堀越 哲、 富野 康日己
    • 学会等名
      第59回日本透析医学会学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル
    • 年月日
      2014-06-15 – 2014-06-15
  • [学会発表] 透析患者における動脈硬化性疾患発症予測因子としての血中EPA/AA比の検討2014

    • 著者名/発表者名
      園田 彩乃、井尾 浩章、 神田 怜生、 青木 竜弥、 中田 純一郎、 清水 芳男、 濱田 千江子、 富野 康日己
    • 学会等名
      第59回日本透析医学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2014-06-13 – 2014-06-13
  • [学会発表] 血液透析患者における心血管イベント発症の関連因子と心エコー所見の検討2014

    • 著者名/発表者名
      井尾 浩章、中田 純一郎、島岡 哲太郎、関口 嘉、青木 竜弥、神田 怜生、柳川 宏之、清水 芳男、濱田 千江子、富野 康日己
    • 学会等名
      第59回日本透析医学会学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル
    • 年月日
      2014-06-13 – 2014-06-13
  • [学会発表] Serum brain natriuretic peptide (BNP) is a possible enhancer of pruritus of hemodialysis patients2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshio Shimizu, Ayano Sonoda, Chieko Nogi, Yoko Ogushi, Reo Kanda, Saori Yamaguchi, Nao Nohara, Tatsuya Aoki, Kaori Yamada, Junichiro Nakata, Hiroaki Io, Atsushi Kurusu, Chieko Hamada, Satoshi Horikoshi and Yasuhiko Tomino
    • 学会等名
      Asian Pacific Congress of Nephrology 2014
    • 発表場所
      品川プリンスホテル
    • 年月日
      2014-05-16 – 2014-05-16
  • [図書] 腎臓病実験法ハンドブック2014

    • 著者名/発表者名
      清水芳男 他共著、富野康日己編
    • 総ページ数
      238
    • 出版者
      中外医学社

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公開日: 2016-05-27  

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