| 研究課題/領域番号 |
26461243
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| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
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研究代表者 |
土谷 健 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (00246472)
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| 研究分担者 |
土谷 まり子 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (00266826)
浅宮 有香理 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40596566)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | klotho / リン / CKD / 線維化 / AKI / fetuin A |
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| 研究実績の概要 |
慢性腎臓病(CKD)の進行・重症化には、原因疾患に関らず尿細管・間質における線維化が重要な意義を持つと推定されている。Klotho発現の低下はこの線維化過程とに悪循環を形成し、さらにリン制御因子としての特異性が全身的な合併症を惹起する可能性が示唆されている。本研究ではKlothoの、このcommon pathwayでの病態生理と早期介入、治療応用への標的分子としての意義を検討することが目的である。以下に具体的目的を掲げた。
1.腎障害進行時のCommon pathwayに関るKlothoの病態生理、意義ならびにシグナル・細胞生物学的作用の検討 2. CKDにおけるFunctional biomarkerとしてのKlothoの意義づけ 3. 血中および尿中Klothoレベル測定法の評価および確立と各病態での測定意義
本年度においては、①Common pathwayに関るKlothoの病態生理、意義ならびにシグナル・細胞生物学的作用の検討 本年度は、CKDの慢性化機序に関るモデルを報告した。軽度の腎障害を繰り返すことで、進行、慢性化する過程で、Klothoが重要な意義を持つ可能性が考えられた。②Calciprotein particle-fetuin A複合体とKlothoとの関連(分担者浅宮が担当):近年、血液中の過剰なカルシウムとリンは結合体 [calciprotein particle (CPP)]を形成し、Feruin Aと結合しCPP-containing Fetuin A が作られることが報告されたが、実際にマウス、ヒトでの測定が可能になった。③ 血中および尿中Klothoレベル測定法の評価および確立:ELIZA法およびWestern blotの二方法で測定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1.腎障害進行時のCommon pathwayに関るKlothoの病態生理、意義ならびにシグナル・細胞生物学的作用の検討: 5/6腎摘マウスは予想外にKlothoの発現の低下がみられた。実験マウスで小規模な腎障害が慢性化する機序にKlothoの関りが推測されたのは予想外の成果であった。
2.CKDにおけるFunctional biomarkerとしてのKlothoの意義づけ: Calciprotein particle-fetuin A複合体の測定法の検討を行った。実際に測定が可能となり、今後測定に入る予定である。
3.血中および尿中Klothoレベル測定法の評価および確立と各病態での測定意義: Klothoの測定はまだ、確立に至っていないため、進行がやや遅れている。従来の測定キットの各テストを行い、再現性の検討をおこなっている。
以上の状況からは予想の進捗具合の範囲内と考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度は、それぞれの目標を遂行する。Common pathwayに関るKlothoの病態生理、意義ならびにシグナル・細胞生物学的作用の検討: CKDモデルマウスでの検討は、小規模腎障害の繰り返しによる慢性化機序の検討をすすめる。関る遺伝子は網羅解析によって検証する。また、慢性化モデルとして確立するべく条件ぎめをする。Calciprotein particle-fetuin A複合体とKlothoとの関連:実際の測定が可能となったので、さまざまな条件下で測定する。Klothoの細胞内シグナルおよびCKD モデルにおける繊維化制御機構の解明について、計画に加えて遂行する。血中および尿中Klothoレベル測定法の評価および確立は、引き続き、測定を継続して行う。商業ベースの測定キットおよび蛋白定量と併用して検討を続ける。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
動物実験で、小規模な腎障害の積み重ねが腎障害の進行を慢性的に促すことが判明、多種類のマウスを購入する企画をやめて、このマウスモデルに専念したことにより費用が軽減された。
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| 次年度使用額の使用計画 |
この費用は次年度のKlothoなどの測定費用、キット購入などに転用する予定である。
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