| 研究課題/領域番号 |
26461256
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| 研究機関 | 宮崎大学 |
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研究代表者 |
加藤 丈司 宮崎大学, フロンティア科学実験総合センター, 教授 (20274780)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 血圧変動性 / 降圧ペプチド / アンジオテンシンII持続投与高血圧 / 高血圧自然発症ラット |
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| 研究実績の概要 |
血圧変動性の増大は心血管疾患の独立した危険因子であるが、血圧変動性を縮小させる降圧治療について明確でなく、血圧変動性増大の病態や治療効果を解析するための疾患モデル動物についての報告も限定的である。平成26年度の研究では、血圧変動性増大の実験に適切な動物モデルを探索する目的にて、アンジオテンシンII（Ang II）持続投与高血圧および高血圧自然発症ラット（SHR）の血圧変動性を、ヒトにおける24時間自由行動下血圧測定に準じて解析した。Wistarラット、SHRとWistar-Kyotoラット（WKY）を対象に、テレメトリーシステムを用いて、大動脈に留置したカテーテルより無麻酔無拘束下に血圧と心拍数をモニターし、血圧の変動係数（CV）を算出した。Wistarラットについては、14日間のAng II（240 pmol/kg/min）持続皮下投与群、Ang II＋ヒドララジン経口投与群、対照群の3群を作成して比較した。Ang II持続投与群では、7日後および14日後の昼間の平均収縮期血圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）が、対照群と比較して上昇し、SBPおよびDBPのCVも２倍以上に増加した。夜間の平均SBPとDBPおよびSBPとDBPのCVにも同様の上昇が観察された。Ang II＋ヒドララジン投与群では、Ang II投与群と比較して、夜間の平均SBPおよびDBPが低下したが、SBPとDBPのCV の低下は観察されなかった。SHRの昼間および夜間の平均SBPおよびDBPは、WKYと比較して上昇していたが、昼間と夜間のSBPおよびDBPのCVには有意差がみられなかった。以上より、Ang IIによる血圧変動性の増大は、高血圧非依存性に生じていることが示唆された。Ang II持続投与高血圧ラットは、血圧変動性増大の病態や降圧ペプチドの役割解明に有用であることが判明した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
以下の３つの理由により、「おおむね順調」と判断した。
１）アンジオテンシンII持続投与ラットが血圧変動性増大を合併した高血圧モデル動物であることが判明し今後の研究展開の可能性を大きく開くことが出来た。
２）上記発見について、本報告書に後述したように、特許を出願することが出来た。
３）本研究の成果を、米国の医学雑誌に投稿中であり、日本高血圧学会で発表予定である（抄録提出済み）。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究１）連続モニタリングされた血圧データより、数分毎（minute-to-minute）、数時間毎（hour-to- hour）、１日毎（day-to-day）の血圧変動性（BP variability）を算出する。収縮期および拡張期血圧の変動係数（CV）にて血圧変動性を評価し、昼間と夜間に分けてCVを評価する。本ステップで明確にする項目：①前述の複数の血圧変動性パラメータのなかで、高血圧の発症進展および高血圧性臓器合併症（心肥大、心筋線維化、蛋白尿）と密接に関連するパラメータ、②血圧変動性解析に適した高血圧モデル、③本研究に適した実験条件（週齢等）を明確する。
研究２）アンジオテンシンII持続投与ラットに、浸透圧ミニポンプを用いて、腹腔内または静脈内に、合成またはリコンビナントAM、ANP、BNPを持続投与する。また、降圧ペプチド分解抑制効果を観察するために、NEP阻害薬を経口投与する。投与前、中、後の血圧変動性を比較し、非投与群とも比較する。心肥大、心筋線維化（組織学的定量）、蛋白尿を測定して、血圧CVの変化との関連を検討する。NEP阻害薬の効果を確認するために、投与終了時に血中降圧ペプチド濃度を測定する。
研究３）アンジオテンシンII持続投与ラットにおける血圧変動性増大の機序を解明する。血圧変動性増大が血圧非依存性であることを確認するために、アンジオテンシンII以外の昇圧物質（例、ノルアドレナリン）の効果を観察し、降圧ペプチドのみでなくカルシウム拮抗薬、ヒドララジン等の血管拡張薬の効果も観察し比較する。大血管の硬度に関して形態学的な評価を試みて、圧受容器反射機能の変化を観察するために、一拍毎の血圧と心拍数の関連を検索する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
１）該当研究について、他からの経済的サポートも得られた。２）少ない研究費にて、上述のように十分な研究成果が得られ、極めて効率的な研究推進であった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
１）高血圧モデルラットおよび実験動物の購入（400千円）２）テレメトリーシステム使用のための消耗品の購入（300千円）２）昇圧物質や降圧ペプチドの購入（800千円）３）動物実験やデータ処理のための謝金（800千円）４）研究打合せおよび研究発表のための旅費（100千円）
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