血清尿酸値上昇回避のための創製基盤としての腎尿酸輸送３ファクターモデルの検証

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461258
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 安西 尚彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70276054)
• 研究分担者: JUTABHA Promsuk 獨協医科大学, 医学部, 助教 (90541748) ; 大内 基司 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (20409155) ; 大谷 直由 獨協医科大学, 医学部, 助教 (60711819)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 尿酸 / 高尿酸血症 / 膜輸送 / トランスポーター / 創薬

研究実績の概要

腎臓は尿酸の体外排泄の2/3を担う重要な臓器であり、その排泄低下が高尿酸血症につながる。長らく不明であった腎臓の尿酸代謝であるが、研究代表者らの研究グループにより腎尿細管に発現する複数の尿酸トランスポーター分子（URAT1, URATv1, NPT4）同定によって明らかになりつつある。先の３分子は腎性低尿酸血症患者遺伝子解析ないし痛風・高尿酸血症に対する全ゲノム関連解析(GWAS)の結果、生理的および病態生理学的に重要と考えられ、研究代表者はヒト腎尿酸代謝の理解につながる新たな概念「３ファクターモデル（3F）」を仮説として掲げるに至った。本研究は同モデルの有用性を検証するとともに、本モデルへの適合性を基盤にした副作用としての血清尿酸値上昇を回避する創薬につなげることを目的とする。
研究計画書に記載したURAT1/URATv1/NPT4の３重発現細胞の樹立に関し、前年度（平成27年度）から、連携研究者として鳥取大学生命機能研究支援センターの大林徹也氏に参画を依頼し、同氏の持つ哺乳類人工染色体ベクターを用いて複数遺伝子の導入を目指した。大林氏の協力の下、以前から研究代表者らがトランスポーター遺伝子発現に用いていたマウス腎尿細管由来細胞S2への複数遺伝子導入のcontrolとしての実験に成功した。今年度引き続き上記細胞の樹立を試みた。
またNPT4阻害候補化合物のURAT1/URATv1阻害効果の確認に関し、前年度から続いてその発現プロファイルの検討を行った。研究代表者の所属機関異動により、申請段階で利用を予定していたUrat1 およびURATv1 トランスジェニック(Tg)マウスの利用が施設的に難しいため、前年度から、その代替としての利用を目指しピラジナミド投与による腎排泄低下型高尿酸血症マウスモデルの創生に成功し、今年度も生理的な状態でのモデルとしてその検討を継続した。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of organic anion transporters (OATs) in renal proximal tubules and their localization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Otani N, Ouchi M, Hayashi K, Jutabha P, Anzai N.
  • 雑誌名: Anat Sci Int 巻: 92 ページ: 200-206
  • DOI: 10.1007/s12565-016-0369-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A kidney injury molecule-1 (Kim-1) gene reporter in a mouse artificial chromosome: the responsiveness to cisplatin toxicity in immortalized mouse kidney S3 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kokura K, Kuromi Y, Endo T, Anzai N, Kazuki Y, Oshimura M, Ohbayashi T.
  • 雑誌名: J Gene Med 巻: 18 ページ: 273-281
  • DOI: 10.1002/jgm.2925
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distribution of organic anion transporters NaDC3 and OAT1-3 along the human nephron. (2016)
  • 著者名/発表者名: Breljak D, Ljubojevic M, Hagos Y, Micek V, Balen Eror D, Vrhovac Madunic I, Brzica H, Karaica D, Radovic N, Kraus O, Anzai N, Koepsell H, Burckhardt G, Burckhardt BC, Sabolic I.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 311 ページ: F227-F238
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00113.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Uric Acid on the NO Production of HUVECs and its Restoration by Urate Lowering Agents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mishima M, Hamada T, Maharani N, Ikeda N, Onohara T, Notsu T, Ninomiya H, Miyazaki S, Mizuta E, Sugihara S, Kato M, Ogino K, Kuwabara M, Hirota Y, Yoshida A, Otani N, Anzai N, Hisatome I
  • 雑誌名: Drug Res (Stuttg) 巻: 66 ページ: 270-274
  • DOI: 10.1055/s-0035-1569405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of urate-lowering effects of anserine nitrate (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y, Ohno Y, Morita A, Otani N, Jutabha P, Ouchi M, Tsuruoka S, Anzai N
  • 雑誌名: Gout Nucleic Acid Metabol 巻: 40 ページ: 137-143
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] モノカルボン酸トランスポーター９(MCT9)によるβヒドロキシ酪酸輸送 (2017)
  • 著者名/発表者名: JUTABHA Promsuk、大内基司、安西尚彦
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] 近位尿細管上皮輸送：有機溶質の再吸収と分泌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安西尚彦
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
  • 招待講演
• [学会発表] 尿酸代謝と腎尿細管尿酸トランスポーター (2017)
  • 著者名/発表者名: 安西尚彦、JUTABHA Promsuk、大内基司
  • 学会等名: 第50回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2017-02-16 – 2017-02-17
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトの血清尿酸値制御の分子機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安西尚彦、大内基司、大谷直由、JUTABHA Promsuk
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
  • 招待講演