研究課題
目的：アルツハイマー病における病態解明、新たな予防・治療法の開発に向けて、アミロイドβ蛋白（Aβ）の凝集過程を高速AFM（原子間力顕微鏡）を用いてリアルタイムで観察する試験管内モデルを開発・確立し、詳細なAβ凝集過程を明らかにする。研究計画：①サイズ排除クロマトグラフィー（SEC)を用いてAβ42溶液をインジェクトし、主にモノマーであるlow molecular weight peak（LMW）とプロトファイブリル（protofibrils:PF）を抽出する。②高速AFMを用いてLMW、PFをインキュベートして各々のAβ線維形成過程を調べる。③LMWをミリセチンと共にインキュベートしてAβ42線維形成に及ぼすフェノール化合物の影響を観察する。④LMW、PFをインキュベートして継時的にAFMの観察と共にSECを用いて各分画の変化を調べる。研究結果：①SECを用いてLMWとPFのpeakの抽出を行った。②LMWのインキュベートによりAβ42線維がstepwiseに形成されるだけでなく、線維伸長には一方向優位性があることが分かった。③フェノール化合物（ミリセチン）はAβ42線維形成を抑制するがその効果は可逆的であった。④PFのインキュベートでは、LMWのインキュベートですでに十分なAβ42線維が形成される1時間が経過しても十分な線維形成は認められなかった。最終年度には高速AFMにてPFのインキュベートの過程でPFの高さが時間を経るごとに減少する脱重合過程を捉えると共にSECを用いてPF分画の減少と共にLMW分画が一時的に増加することが分かった。結論：LMWからの線維形成は、stepwiseで一方向優位性に伸長し、線維形成はフェノール化合物によって可逆的に抑制される。PFからの線維形成はLMWよりも遅く、PFは一旦LMWに脱重合してから線維形成過程に向かう可能性がある。
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すべて 雑誌論文 (16件) (うち査読あり 6件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (25件) (うち国際学会 2件、 招待講演 14件) 備考 (1件)
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