| 研究課題/領域番号 |
26461287
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部) |
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研究代表者 |
山本 兼司 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部), その他部局等, 研究員(移行) (50378775)
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| 研究分担者 |
澤田 秀幸 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部), その他部局等, その他 (30335260)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | αシヌクレイン / パーキンソン病 / レビー小体型認知症 / IP3受容体 / カルシウム遊離 / カルシウム結合蛋白 / オリゴマー / カルシウムチャンネル |
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| 研究実績の概要 |
本年度は、αシヌクレインオリゴマーが、大脳皮質錐体細胞でIP3受容体からの異常なCa2+遊離を生ずる機序を詳細に明らかにすると共に、シナプス伝達にどのような影響があるかを調べた。
１）前年度にαシヌクレインオリゴマーの標的蛋白であるであることを電気生理学的に示したCalcium binding protein1(CABP1)が、実際にαシヌクレインオリゴマーと結合するかどうかを免液沈降にて検証した。その結果、CABP1は100KDa以上のαシヌクレインオリゴマーと結合することを確認した。また、昨年度と同様の手法を用いた電気生理学的検討から、２）CABP1と同様にαシヌクレインやIP3Rと結合し、IP3Rの不活性化に関わるとされるカルモジュリンは、αシヌクレインオリゴマーが生ずるカルシウム遊離には影響しないことが分かった。３）微小後シナプス電流をもちいた検討では、大脳皮質5層錐体細胞へのシナプス伝達には、高次オリゴマーの有り無しは影響しなかった。
これまで得られた結果を総合すると、aSNo細胞内投与時に連発スパイク下で誘発されるカルシウム遊離は、Calcium binding protein1(CABP1)にαシヌクレイン高次オリゴマーが結合するために生ずることが判明した。CABP1はIP3受容体に結合して、そのカルシウム濃度に依存するIP3受容体の不活性化を担っている。それにオリゴマーが結合すると、IP3受容体の不活性化を阻害するため、通常の高頻度発火だけでは生じないはずの異常なカルシウム遊離が生ずることが確認された。この異常なカルシウム遊離機構が、小胞体と生理的にカップリングしているミトコンドリアに慢性的なカルシウム負荷を与え、パーキンソン病やレビー小体型認知症における新皮質錐体細胞で神経細胞に脆弱性をもたらす可能性が推察された
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