血管新生とSema3Eをターゲットとした進行型多発性硬化症治療の試み

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461293
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 奥野 龍禎 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00464248)
• 研究分担者: 中辻 裕司 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (20332744) ; 甲田 亨 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (70626134) [辞退] ; 多田 智 大阪大学, 微生物病研究所, 招へい研究員 (70626530) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 多発性硬化症 / 血流 / Sema3E / 神経変性

研究実績の概要

進行型多発性硬化症（ＭＳ）は再発緩解型ＭＳと異なって神経変性疾患としての側面が強く、一次進行型ＭＳでＢ細胞をターゲットとしたオクレリズマブの有効性が海外で報告された以外に有効な治療法はないため新たな治療法の開発が切望されている。ＭＳにおいて、血流低下が病態に重要な役割を果たすことが示唆されているが、我々は血管新生を抑制するSema3Eが一部の多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症の髄液中で増加することを見出した
神経変性に対する血流増加療法の効果を検討するためプロスタサイクリンアゴニストをＡＬＳのモデルマウスであるＧ９３Ａ変異ＳＯＤ１トランスジェニックマウスに投与し、有効性がみられていたが、低酸素応答因子であるＨＩＦ１αの発現解析ををヒトＡＬＳ及びＧ９３Ａ変異ＳＯＤ１トランスジェニックマウス脊髄において免疫染色を用いて行った。ＨＩＦ１αの発現は野生型マウスや疾患対照と比べてヒトＡＬＳ及びＧ９３Ａ変異ＳＯＤ１トランスジェニックマウス脊髄において増加していた。また興味深いことにプロスタサイクリンアゴニストの投与により脊髄ＨＩＦ１αの発現は減少した。またＨＩＦ１αの発現減少に伴って虚血によって誘導されるＶＥＧＦ及びエリスロポイエチンは減少していた。さらにプロスタサイクリンアゴニスト投与によりＧ９３Ａ変異ＳＯＤ１トランスジェニックマウス脊髄のＡＴＰが有意に増加し、症状の改善に寄与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Polarization of M2 macrophages requires Lamtor1 that integrates cytokine and amino-acid signals. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Nada S, Takegahara N, Okuno T, Nojima S, Kang S, Ito D, Morimoto K, Hosokawa T, Hayama Y, Mitsui Y, Sakurai N, Sarashina-Kida H, Nishide M, Maeda Y, Takamatsu H, Okuzaki D, Yamada M, Okada M, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 13130
  • DOI: 10.1038/ncomms13130 (2016)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-κB activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Kinehara Y, Okuno T, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 25738
  • DOI: 10.1038/srep25738 1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 多発性硬化症患者における血清Sema4A高値群の臨床的特徴と、IFN-β開始後5年間のNEDA達成率． (2016)
  • 著者名/発表者名: 南波明子，奥野龍禎，甲田亨，宮崎雄生，新野正明，宮本勝一，楠進，熊ノ郷淳，中辻裕司，望月秀樹
  • 学会等名: 第28回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2016-09-29 – 2016-09-29
• [学会発表] NMOsdにおいて血中Sema4Aは増加する (2016)
  • 著者名/発表者名: 榊原佳織，奥野 龍禎，甲田 亨，宮崎雄生，新野正明，宮本勝一，楠進，深沢俊行，熊ノ郷淳，望月 秀樹 中辻 裕司．
  • 学会等名: 第28回 日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2016-09-29 – 2016-09-29
• [学会発表] 多発性硬化症治療選択バイオマーカーＳｅｍａ４Ａ～フィンゴリモドとの相関について (2016)
  • 著者名/発表者名: 甲田 亨、奥野 龍禎、中辻 裕司、宮崎雄生、新野正明、深沢俊行、南波明子，山下 和哉、清水幹人、熊ノ郷淳、佐古田三郎、望月 秀樹．
  • 学会等名: 第28回 日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2016-09-29
  • 招待講演
• [学会発表] 多発性硬化症患者における血清Sema4A値高値群の臨床的特徴． (2016)
  • 著者名/発表者名: 南波 明子，山下 和哉，甲田 亨，奥野 龍禎，熊ノ郷 淳，中辻 裕司，望月 秀樹．
  • 学会等名: 57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-19
• [図書] Neuromyelitis Optica:Diagnosis and Treatment. Neuroimmunological Disease (Kusunoki S). (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatuji Y, Kinoshita M, Okuno T, Takata K, Koda T, Honorat JA, Sakoda S, Mochizuki H.
  • 総ページ数: 135-152
  • 出版者: Springer