研究課題
超高齢社会を迎えてますます重要性を増している脳血管障害であるが、その後遺症を軽減する画期的な治療法は未だ開発されていない。脳血管障害の７割を占めている脳梗塞は、急性期に拡大・増悪し、時に急性期死亡をもたらすが、近年脳梗塞の組織傷害における分子機構・シグナル伝達が徐々に明らかになり、脳梗塞の増悪過程における免疫応答の重要性が注目されている。我々はこれまでに、遺伝子導入法ならびに遺伝子改変動物を用いた直接的な分子標的への干渉によって、新たな治療対象を探る研究を行っており、抗MCP-1 遺伝子やインターロイキン10の遺伝子などの導入が、脳虚血後の治療開始であっても脳梗塞を著明に縮小すること、マクロファージから産生されるインターロイキン23 (IL-23)が 浸潤γδT細胞でのインターロイキン17 (IL-17)産生を惹起し、脳梗塞の増悪に寄与すること、また、IL23-IL17 axis の上位シグナルとして、ペルオキシレドキシン(PRX)が損傷神経細胞から放出され、障害関連分子パターン (DAMPs) として免疫担当細胞のToll様受容体を刺激することなどを明らかとしてきた。本研究では、脳梗塞増悪過程に寄与するこれらの自然免疫による組織傷害を軽減する機転について遺伝子改変動物を用いて解析・検討を行った。その結果、PRXなどのDAMPsを浸潤マクロファージが除去する機構として、転写因子MAFBとクラスAスカベンジャー受容体MSR1が寄与していること、さらにその活性化を促進する治療が炎症の早期終息を介して、細胞障害の軽減と機能回復に有用であることを明らかにした。このような炎症性免疫応答のメカニズムをさらに解明し、特異的な治療標的を明らかにすることは、脳梗塞の新規治療法の開発に結びつくものと期待される。
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