研究課題
本研究では研究代表者が明らかにした肝臓ー膵β細胞間神経ネットワークにおいて、膵迷走神経シグナルから膵β細胞増殖にいたる細胞内シグナル伝達経路を明らかにすることを目的とした。研究代表者はすでにアセチルコリンを含む迷走神経由来因子を作用させることにより膵β細胞増殖が亢進することを見出している。これらの迷走神経由来因子を作用させた単離膵島では、細胞増殖において重要な働きを有する細胞周期関連の遺伝子の発現が有意に増加し、BrdU陽性を示す増殖細胞が増加した。さらにこの現象はマウスin vivoにおいて臓器間神経ネットワークにより膵β細胞が増殖する際にも認められる。本研究では迷走神経由来因子のうち、アセチルコリンに着目して検討を進めた。アセチルコリンは膵β細胞においてムスカリン3(M3)受容体を介してインスリン分泌を亢進することが知られている。そこで、アセチルコリンによる膵β細胞増殖におけるM3受容体の関与を検討するために、M3受容体ノックアウトマウスにおいて臓器間神経ネットワークを"ON"にした際の膵β細胞増殖効果を検討した。その結果、M3受容体ノックアウトマウスでは臓器間神経ネットワークによる膵β細胞増殖が起こりにくい傾向があることが明らかになった。さらにM3受容体ノックアウトマウスから単離した膵島にアセチルコリンを含む迷走神経由来因子を作用させたところ、細胞増殖において重要な働きを有する細胞周期関連遺伝子の発現上昇やBrdU陽性細胞の増加が有意に抑制されることが明らかになった。今後さらに、臓器間神経ネットワークを"ON"にした際にin vivoにおいて膵β細胞に対する迷走神経由来因子の作用が増加しているのかを検討する予定である。
2: おおむね順調に進展している
迷走神経由来因子による膵β細胞増殖作用において少なくとも一部はアセチルコリンによるM3受容体を介した効果が関与していることが明らかになったことから当初の予定通りに研究が進展しているものと考える。
今後臓器間神経ネットワークを"ON"にした際にin vivoにおいて膵β細胞に対する迷走神経由来因子の作用が増加しているのかを検討する予定である。また、妊娠中、膵部分切除後、新生児期、あるいは薬理学的な膵傷害後などの膵β細胞増殖が亢進する状態、反対に廊下などの膵β細胞増殖が低下する状態における膵臓ー膵β細胞間神経ネットワークの関与を検討することで、この神経ネットワークの生理的な意義を明らかにするための検討を開始する予定である。
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