研究課題
本研究の目的は肝臓ー膵β細胞間神経ネットワークにおいて、迷走神経シグナルから膵β細胞増殖にいたる細胞内シグナル伝達経路を明らかにすることである。研究代表者はすでに、アセチルコリンを含む迷走神経由来因子を単離膵島に作用させることで膵β細胞増殖が亢進することを見出している。この際に膵β細胞内で起こる遺伝子発現変化を網羅的に解析した結果、細胞増殖に重要と考えられている転写因子と細胞周期関連の遺伝子が大きく変化していることを発見した。さらにこれらの変化はマウスin vivoにおいて臓器間神経ネットワークを活性化して膵β細胞が増殖する際にも認められた。そこでこの転写因子の膵β細胞特異的ノックアウトマウスを作成して検討を行ったところ、これらのマウスでは臓器間神経ネットワークを"ON"にした際の膵β細胞増殖が著明に抑制されることが明らかになった。この神経ネットワークは肥満の際に活性化することから、このノックアウトマウスに高脂肪食を負荷して肥満にした際の代償性の膵β細胞増殖を検討したところ有意に抑制された。これらの結果から迷走神経由来因子は膵β細胞に作用してこの転写因子依存性に膵β細胞増殖を亢進することが示された。
2: おおむね順調に進展している
肥満状態での、肝臓ー膵β細胞間神経ネットワークにおける迷走神経由来因子による膵β細胞増殖機構が明らかになりつつあることから、当初の予定通りに研究が進展しているものと考える。
現在同定した転写因子の膵β細胞特異的ノックアウトマウスの単離膵島にアセチルコリンを含む迷走神経由来因子を作用させた際の膵β細胞増殖を検討している。これらが抑制されていれば、迷走神経由来因子による膵β細胞増殖がこの転写因子依存性であることを直接的に証明することができる。また臓器間神経ネットワークがin vivoにおいて"ON"になっている際に、実際に迷走神経由来因子の作用が起こっているのかを検討するために、コリン受容体や迷走神経由来ペプチドの阻害薬を投与し、これらの作用を阻害したマウスで臓器間神経ネットワークを活性化した際に膵β細胞増殖がどのように変化するかを検討する予定である。また、妊娠中、膵部分切除後、新生児期、あるいは膵管結紮や薬理学的手法による膵傷害後、などの膵β細胞増殖が亢進する状態、あるいは反対に老化などの膵β細胞増殖が低下する状態における肝臓ー膵β細胞間神経ネットワークの関与を検討することで、この神経ネットワークの生理的な意義を明らかにすることを計画している。
すべて 2016 2015 その他
すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)
PLos One
巻: 11 ページ: e0150756
10.1371/journal.pone.0150756
新時代の臨床糖尿病学 上
巻: 74 ページ: 62-66
Nature Communications
巻: 6 ページ: 7940
10.1038/ncomms8940
Journal of Diabetes Investigation
巻: 6 ページ: 577-586
10.1111/jdi.12336.
Islet Equality
巻: 4 ページ: 16-19
http://www.diabetes.med.tohoku.ac.jp/
