細胞内蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における統合的役割の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461329
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: タンパク質代謝 / インスリン抵抗性 / 肥満 / 脂肪肝

研究実績の概要

本研究では、細胞内の蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における役割の統合的理解を目指す。
平成27年度は次の3つの未解決課題に取り組んだ。
1.肥満状態でプロテアソーム機能が低下する機序：申請者は先に、肥満による小胞体ストレス惹起の成因としてタンパク分解系の一つであるプロテアソーム機能異常を同定したが、本研究では、肥満症のいかなる病態がプロテアソーム機能を障害するかの解明を目指している。個体レベルでは、肥満・糖尿病モデルマウス（高脂肪食負荷マウス、自然発症肥満モデルob/obマウス、自然発症肥満2型糖尿病モデルdb/dbマウス）の肝臓で、キモトリプシン活性を指標としたプロテアソーム活性が低下することを確認した。その機序を探るため、細胞レベルで、肥満モデルの共通病態である高インスリン血症、酸化ストレス、脂肪毒性、分枝鎖アミノ酸がプロテアソーム活性に及ぼす作用を検討した。当初の予想に反し、上記病態を再現した細胞刺激は、培養肝細胞におけるプロテアソーム活性が亢進した。ごく最近、タンパク質合成系の制御因子mTORがプロテアソームを性あるいは負のいずれに制御するかが論争されている。申請者らの検討から、時間依存性に代償が生じる可能性を考えている。種々の栄養刺激あるいは飢餓状態で、プロテアソーム活性がいかに制御されるのか、特に上流の制御因子に関して検討を重ねる予定である。
2.プロテアソーム活性阻害下での代償的オートファジーの意義とその基質： プロテアソーム機能が減弱するマウスの肝臓では、オートファジーが亢進した。平成27年度は、培養肝細胞で代償的オートファジーを誘導する系を確立し、その選択的基質を探索した。現在までに、複数のエネルギー代謝鍵分子がオートファジーの基質となることを見出しており、それらの生理学的意義を検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

in vitro実験系の確立に試行錯誤を要したが、ようやく実験条件が確立しつつある。
当初予定した4つの未解決課題のうち、少なくとも2つで予想外の新規知見が得られており、詳細な機序を検討中である。

今後の研究の推進方策

in vitro実験の至適条件が確立しつつあり、最終年度には予定した課題に対してある程度の知見を得ることを期待する。
平成28年度に成果の一部を投稿できる見込みである。
また、個体レベルの研究には、さらなるマウス実験スペースとマンパワーが必要であり、大学院生やテクニシャン等の人材確保にも務めている。

次年度使用額が生じた理由

残額以内で購入できる物品がなかったため。

次年度使用額の使用計画

研究計画に従って使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a Sol Particle Homogeneous Immunoassay for Measuring Full-Length Selenoprotein P in Human Serum (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Saito Y, Misu H, Kato S, Kita Y, Takeshita Y, Kanamori T, Nagano T, Nakagen M, Urabe T, Takamura T, Kaneko S, Takahashi K, Matsuyama N
  • 雑誌名: J Clin Lab Anal 巻: 30 ページ: 114-122
  • DOI: 10.1002/jcla.21824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide significantly decreases glycated haemoglobin compared with once-daily liraglutide in Japanese patients with type 2 diabetes: 52 weeks of treatment in a randomized phase III study (2016)
  • 著者名/発表者名: Odawara M, Miyagawa J, Iwamoto N, Takita Y, Imaoka T, Takamura T
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 18 ページ: 249-257
  • DOI: 10.1111/dom.12602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bending of a vertical cannula without alarm during insulin pump therapy as a cause of unexpected hyperglycemia: A Japanese issue? (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuroda K, Takeshita Y, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 ページ: 739-740
  • DOI: 10.1111/jdi.12357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sitagliptin versus mitiglinide switched from mealtime dosing of a rapid-acting insulin analog in patients with type 2 diabetes: a randomized, parallel-group study (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Takamura T, Kita Y, Takazakura A, Kato K, Isobe Y, Kaneko S
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 3 ページ: e000122
  • DOI: 10.1111/dom.12534
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide is non-inferior to once-daily liraglutide and superior to placebo in Japanese patients with type 2 diabetes: a 26-week randomized phase III study (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa J, Odawara M, Takamura T, Iwamoto N, Takita Y, Imaoka T
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 17 ページ: 974-983
  • DOI: 10.1111/dom.12534
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of atorvastatin compared with pravastatin on progression of early diabetic nephropathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Takazakura A, Sakurai M, Bando Y, Misu H, Takeshita Y, Kita Y, Shimizu A, Hayakawa T, Kato K, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 ページ: 346-353
  • DOI: 10.1111/jdi.12296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological roles of peroxido-vanadium complexes: Leitmotif as their signal transduction pathway (Review) (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsugo S, Kanamori K, Sugiyama H, Misu H, Takamura T
  • 雑誌名: J Inorg Biochem 巻: Epub 2015 Feb 25 ページ: 93-98
  • DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2015.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole exome sequencing combined with integrated variant annotation prediction identifies asymptomatic Tangier disease with compound heterozygous mutations in ABCA1 gene (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Nohara A, Saito R, Tanaka Y, Nomura A, Konno T, Sakata K, Fujino N, Takamura T, Inazu A, Mabuchi H, Yamagishi M, Hayashi K
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 240 ページ: 324-329
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vildagliptin vs liraglutide as a second-line therapy switched from sitagliptin-based regimens in patients with type 2 diabetes: A randomized, parallel-group study (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Takamura T, Kita Y, Otoda T, Kato K, Wakakuri H, Yamada M, Misu H, Matsushima Y, Kaneko S; Establishment of Rationale for Antiaging Diabetic Medicine (ERA-DM) Study Chapter 2 Group
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 ページ: 192-200
  • DOI: 10.1111/jdi.12269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Mizukoshi E, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Takeshita Y, Misu H, Takamura T, Kitamura S, Zen Y, Nakanuma Y, Honda M, Kaneko S
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 ページ: 580-590
  • DOI: 10.1111/liv.12685
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response to Importance of confounding factors in assessing fatty acid compositions in patients with non-alcoholic steatohepatitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Mizukoshi E, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Takeshita Y, Misu H, Takamura T, Kitamura S, Zen Y, Nakanuma Y, Honda M, Kaneko S
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 ページ: 1773
  • DOI: 10.1111/liv.12755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新たな糖尿病合併症に迫る 「Diabetic Cirrhosis Revisited」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第30回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-11-27 – 2015-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養バランスから再考する2型糖尿病の病態と治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第89回日本糖尿病学会中部地方会
  • 発表場所: 静岡県コンベンションアーツセンター（グランシップ）（静岡県、静岡市）
  • 年月日: 2015-10-04 – 2015-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満に伴う肝障害の基礎と臨床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-02 – 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] 基礎・臨床研究と地域連携で挑む糖尿病医療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第13回日本予防医学会学術総会
  • 発表場所: フレンドパーク石川（石川県勤労者福祉文化会館）（石川県、金沢市）
  • 年月日: 2015-06-20 – 2015-06-21
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy and Safety of Once-weekly Dulaglutide versus Once-daily Liraglutide in Japanese patients with Type 2 Diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshinari Takamura, Jun-ichiro Miyagawa, Masato Odawara, Yasushi Takita, Noriyuki Iwamoto, Takeshi Imaoka
  • 学会等名: The 75th Scientific Sessions American Diabetes Association (ADA)
  • 発表場所: Boston Convention & Exhibition Center（ボストン、米国）
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-09
  • 国際学会
• [学会発表] 栄養代謝経路間クロストークを介した肝臓代謝リモデリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第2回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 山口県国際総合センター（山口県、下関市）
  • 年月日: 2015-05-23 – 2015-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] インクレチン療法―現状と未来への可能性 「インクレチンの多面的作用 NASH・NAFLDを改善するか?」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成, 竹下 有美枝
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口県国際総合センター（山口県、下関市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
  • 招待講演
• [図書] Ectopic Fat Accumulation in the Liver and Glucose Homeostasis (in Musculoskeletal Disease Associated with Diabetes Mellitus, Ed by Masaaki Inaba)) (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshinari Takamura, Hirofumi Misu, Shuichi Kaneko
  • 総ページ数: 296
  • 出版者: Springer
• [備考] 金沢大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学分野
  • URL: http://metabology.w3.kanazawa-u.ac.jp