細胞内蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における統合的役割の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461329
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: プロテアソーム / タンパク質分解 / オートファジー / インスリン作用

研究実績の概要

本研究では、細胞内の蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における役割の統合的理解を目指す。
平成28年度は次の2つの未解決課題に取り組んだ。
1.肥満状態でプロテアソーム機能が低下する機序：申請者は先に、肥満による小胞体ストレス惹起の成因としてタンパク分解系の一つであるプロテアソーム機能異常を同定したが、本研究では、肥満症のいかなる病態がプロテアソーム機能を障害するかの解明を目指している。個体レベルでは、肥満・糖尿病モデルマウス（高脂肪食負荷マウス、自然発症肥満モデルob/obマウス、自然発症肥満2型糖尿病モデルdb/dbマウス）の肝臓で、キモトリプシン活性を指標としたプロテアソーム活性が低下することを確認した。その機序を探るため、細胞レベルで、肥満モデルの共通病態である脂肪酸、酸化ストレス、分枝鎖アミノ酸がプロテアソーム活性に及ぼす作用を検討したところ、これら全てで培養肝細胞におけるプロテアソーム活性が亢進した。一方、インスリンは時間依存性にプロテアソーム活性を正あるいは負に制御することを見出し、その分子機構をさらに検討中である。
2.プロテアソーム活性阻害下での代償的オートファジーの意義とその基質： プロテアソーム機能が減弱するマウスの肝臓では、オートファジーが亢進した。平成28年度は、プロテアソーム阻害による代償的オートファジーの標的として、インスリンシグナル分子を見出した。この知見をもとに、さらに飢餓応答としてのオートファジーがインスリンシグナル分子のタンパク量を制御することを見出した。詳細なメカニズムを検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of the hepatokine selenoprotein P increases responsiveness to exercise in mice through upregulation of reactiveoxygen species and AMP-activated protein kinase in muscle. (2017)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takayama H, Saito Y, Mita Y, Kikuchi A, Ishii KA, Chikamoto K, Kanamori T, Tajima N, Lan F, Takeshita Y, Honda M, Tanaka M, Kato S, Matsuyama N, Yoshioka Y, Iwayama K, Tokuyama K, Akazawa N, Maeda S, Takekoshi K, Matsugo S, Noguchi N, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 23 ページ: 508-516
  • DOI: 10.1038/nm.4295
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Where does liver fat go? A possible molecular link between fatty liver and diabetes (Commentary) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Takamura T
  • 雑誌名: J. Diabetes Investig 巻: 8 ページ: 152-154
  • DOI: 10.1111/jdi.12573
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] High-carb or low-carb, that is a question (Commentary) (2017)
  • 著者名/発表者名: Igawa H, Takamura T
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 8 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1007/s13340-016-0296-5
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid response of the steatosis-sensing hepatokine LECT2 during diet-induced weight cycling in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Chikamoto K, Misu H, Takayama H, Kikuchi A, Ishii KA, Lan F, Takata N, Tajima-Shirasaki N, Takeshita Y, Tsugane H, Kaneko S, Matsugo S, Takamura T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 478 ページ: 1310-1316
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.117
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a Sol Particle Homogeneous Immunoassay for Measuring Full-Length Selenoprotein P in Human Serum (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Saito Y, Misu H, Kato S, Kita Y, Takeshita Y, Kanamori T, Nagano T, Nakagen M, Urabe T, Takamura T, Kaneko S, Takahashi K, Matsuyama N
  • 雑誌名: J Clin Lab Anal 巻: 30 ページ: 114-122
  • DOI: 10.1002/jcla.21824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fat-free mass and calf circumference as body composition indices to determine non-exercise activity thermogenesis in patients with diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Isobe, M. Sakurai, Y. Kita, Y. Takeshita, H. Misu, S. Kaneko, T. Takamura
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 7 ページ: 352-358
  • DOI: 10.1111/jdi.12421
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pleiotropic effects of sitagliptin versus voglibose in patients with type 2 diabetes inadequately controlled via diet and/or a single oral antihyperglycemic agent: a multicenter, randomized trial (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Y, Takeshita Y, Kita Y, Otoda T, Kato K, Toyama-Wakakuri H, Akahori H, Shimizu A, Hamaguchi E, Nishimura Y, Kanamori T, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 4 ページ: e000190
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2015-000190
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Effect of ursodeoxycholic acid added to dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on GLP-1 secretion and glucose tolerance in subjects with type 2 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Shima, Yumie Takeshita, Hirofumi Misu, Tsuguhito Ota, Toshinari Takamura
  • 学会等名: The Keystone Symposia Conference C1: Bile Acid Receptors as Signal Integrators in Liver and Metabolism,
  • 発表場所: モントレー（カリフォルニア、米国）
  • 年月日: 2017-03-06
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of Insulin Signaling Molecules by Selective Autophagy in Mice with Proteasome Dysfunction and Starvation (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kikuchi, Hirobumi Igawa, Yumiko Tahira, Toshinari Takamura
  • 学会等名: Keystone Symposia 2017 Conference (J3: Diabetes)
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2017-01-24
  • 国際学会
• [学会発表] Insulin receptor substrate 1 is selectively degraded by starvation-induced autophagy (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirobumi Igawa, Akihiro Kikuchi, Yumiko Tahira, Toshinari Takamura
  • 学会等名: Keystone Symposia 2017 Conference (J4: Obesity and adipose tissue biology)
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2017-01-23
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人NAFLDの病理におよぼす高血糖の重要性（ランチョンセミナー） (2016)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 【新時代の慢性肝疾患研究】 肝臓代謝リモデリングによる栄養恒常性の維持と破綻（ワークショップ） (2016)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第48回日本臨床分子形態学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2016-09-23
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓のエネルギー代謝調節におけるタンパク質分解系の意義（ワークショップ） (2016)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第3回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] 肝と代謝制御 セレノプロテインPの運動抵抗性における意義と骨格筋型受容体の同定（シンポジウム） (2016)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成、御簾 博文
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-21
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学分野
  • URL: http://metabology.w3.kanazawa-u.ac.jp