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本課題では将来の新規糖尿病治療法の確立を目指し、糖尿病の病態に深く関与するグルカゴンの分泌異常について、その発症要因、時期、機序を解明すべく研究を行った。
1.代謝要因による生体内グルカゴン分泌変化の検討
グルカゴン分泌異常の発症誘因及び時期を解明すべく、動物モデルを用いて異なった栄養素比率餌によるグルカゴン分泌変化を検討した。C57B6マウスに対し標準餌・高蛋白質餌・高脂肪餌・高糖質餌の負荷を16週間行い、各種代謝パラメータを経時的に評価した。高蛋白餌摂取マウスは負荷早期より耐糖能異常を呈し、血漿グルカゴン高値を呈した。また、同マウス単離膵島プレプログルカゴン遺伝子発現の増加が見られた。一方、高脂肪餌摂取マウスは体重増加と負荷後期の耐糖能異常を、高糖質餌摂取マウスは負荷後期の耐糖能異常とインスリン分泌低下を呈した。動物モデルにおいて各種栄養素が糖代謝およびホルモン分泌動態に与える影響がそれぞれ異なることが示され、特に高蛋白餌負荷では負荷早期のグルカゴン分泌増加が耐糖能異常の発症に寄与していることが示唆された。
2. グルカゴン分泌異常発症の分子メカニズムの解明
グルカゴン分泌細胞株InR1Gを用い、糖尿病を模倣する高グルコース負荷により惹起されるグルカゴン制御異常の責任分子メカニズムを検索した。マウス単離膵島とInR1Gに対する高グルコース負荷は、糖尿病と同様のグルカゴン分泌過剰を惹起した。その背景分子メカニズムとして酸化ストレスによるストレスシグナルJNKの活性化、引き続くインスリンシグナルの障害を同定した。
これらの結果により、生体において外的要因によりグルカゴン分泌異常が惹起しうること、そしてこれが糖代謝異常につながること、一方でα細胞内在的要因としてインスリン及びストレスシグナル伝達の関与が示され、グルカゴン分泌異常の病態解明及び新規治療開発への糸口が示唆された。
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