| 研究課題/領域番号 |
26461338
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
藤本 新平 高知大学, 教育研究部医療学系, 教授 (00333576)
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| 研究分担者 |
稲垣 暢也 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30241954)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | TBP-2 (TXNIP) / グルココルチコイド / インスリン抵抗性 |
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| 研究実績の概要 |
グルココルチコイド(GC)は生体内でインスリン拮抗ホルモンの一つとして作用しており、その過剰状態はインスリン抵抗性・グルコースによるインスリン分泌障害を引き起こすがその機序は未解明な部分も多い。申請者らは以前Thioredoxin-binding protein 2(TBP-2, 別名TXNIP) の過剰発現によって、膵β細胞でのインスリン分泌障害と骨格筋でのインスリン抵抗性が生じることを、TBP-2欠損マウスを用いて明らかにした。一方、TBP-2はGCによって過剰発現し、NLRP3 inflammasomeを活性化することが知られている。本計画ではTBP-2欠損マウス、膵β細胞株やインスリン標的細胞株などを用いて、GCによる耐糖能障害におけるTBP-2の役割について、自然免疫系の関与も含めて検討することを目的としている。
膵β細胞株であるINS-1をGCであるデキサメサゾン1μM存在下で24時間培養すると高濃度(10mM)グルコースによるインスリン分泌は障害された。またその際、TBP-2が過剰発現していることがWestern blotで確認できた。またTBP-2のsiRNA oligoを導入するとTBP-2の発現は抑制されたが、デキサメサゾン曝露によるグルコース刺激インスリン分泌障害は改善されなかった。これらのことよりTBP-2はデキサメサゾン曝露によるグルコース刺激インスリン分泌障害には関与しない可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
供与されたTBP-2ノックアウトマウスの繁殖が悪く、実験に用いるマウスが不足した。ようやく繁殖が順調に行なえるようになり、基本的検討が実施可能となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
野生型マウスで、デキサメサゾンは連日投与でなくても単回投与でも耐糖能障害をきたすことが判明し、より早期の変化をまず検討するため、単回投与で検討を行ない実験効率アップにもつなげる。TBP-2ノックアウトマウスの繁殖も順調なので、デキサメサゾン投与実験を開始する。グルココルチコイドのインスリン分泌障害におけるTBP-2の関与は小さいと考えられインスリン抵抗性を主とした研究に移行する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
遺伝子改変動物繁殖不良のため、生体を用いた実験が進捗していなかったため
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| 次年度使用額の使用計画 |
遺伝子改変動物の繁殖は順調となり、遅延している実験を施行するために用いる。
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