グルココルチコイドによる耐糖能障害におけるTBP-2の役割の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461338
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 藤本 新平 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00333576)
• 研究分担者: 稲垣 暢也 京都大学, 医学研究科, 教授 (30241954)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: TBP2(TXNIP) / グルココルチコイド / インスリン分泌障害 / インスリン抵抗性

研究実績の概要

グルココルチコイド(GC)は生体内でインスリン拮抗ホルモンの一つとして作用しており、その過剰状態はインスリン抵抗性・グルコースによるインスリン分泌障害を引き起こすがその機序は未解明な部分も多い。Thioredoxin-binding protein 2(TBP-2) の過剰発現は、膵β細胞でのインスリン分泌障害と骨格筋でのインスリン抵抗性をもたらす。一方、TBP-2はGCによって過剰発現する。本計画では、GCによる耐糖能障害におけるTBP-2の役割について、検討することを目的とする。
膵β細胞株であるINS-1をGCであるデキサメサゾン1μM存在下で24時間培養すると高濃度(10mM)グルコースによるインスリン分泌は障害された。またその際、TBP－2が過剰発現していることがWestern blotで確認できた。またTBP-2のsiRNA oligoを導入するとTBP－2の発現は抑制されたが、デキサメサゾン曝露によるグルコース刺激インスリン分泌障害は改善されなかった。これらの結果よりTBP－2はデキサメサゾン曝露によるグルコース刺激インスリン分泌障害には関与しない可能性が示唆された。
野生型マウスとTBP-2欠損マウスにデキサメサゾンを単回投与もしくは１週間持続投与した。野生型では耐糖能障害とインスリン感受性低下を認め、骨格筋と肝臓におけるAktのリン酸化を指標とするインスリンシグナルの障害を認めた。TBP-2欠損マウスでは、耐糖能障害とインスリン感受性は改善傾向にあったが、Aktのリン酸化はもともと亢進しておりインスリンシグナルは増強していた。しかし野生型ではデキサメサゾン投与による骨格筋と肝臓におけるTBP-2の過剰発現は観察されず、GCによるインスリン抵抗性におけるTBP-2の役割は証明されなかった。