１型糖尿病濃厚発症家系を用いた１型糖尿病疾患感受性遺伝子の同定と機能解析

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461348
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185)
• 研究分担者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849) ; 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: １型糖尿病 / 遺伝子

研究実績の概要

本研究では、わが国では極めて稀な１型糖尿病濃厚発症家系を用いて、ゲノムワイド関連解析では同定できない、アリル頻度は低いが浸透率が高いいわゆる“rare variant”を同定しそのvariant が日本人１型糖尿病患者全体の発症に及ぼす寄与率を評価し、さらにその機能解析を行うことにより、１型糖尿病の予知・早期診断に役立てるとともに、分子メカニズムに基づいた予防法・進展阻止法・治療法を構築し、１型糖尿病の発症・進展の各病期におけるテーラーメイド医療の確立へと展開することを目的としている。
本年度の研究実績：
①4姉妹中3 人に１型糖尿病を認め、残りの1 人も膵島自己抗体が陽性である濃厚発症家系および親子発症の1家系のサンプルを用いて、欧米白人で報告されたハイリスクの機能多型が日本人には存在しないPTPN22に着目し、21 の全 exon およびexon-intron junction のリシークエンスを行なった。これまで日本人で報告されていない10 個の多型を認めた。この多型について、健常者と1型糖尿病患者を対象としてタイピングを行ない、現在、結果の解析を進めている。
②上記の濃厚発症家系サンプルを用いて、次世代シークエンスによるエクソーム解析を行った。4番目の姉妹を1型糖尿病罹患者と設定するモデルと非罹患者と設定するモデルの２つのモデルを設定し、連鎖解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

エクソーム解析についてはタイピングは終了したが、現在得られたデータの詳細な解析を進めているところである。

今後の研究の推進方策

エクソーム解析結果の詳細な解析を進め、本家系の濃厚発症に関わるrare variantを同定し、孤発例でのCase-Control studyを行うことで、日本人1型糖尿病発症に対する寄与率を求める。さらに、1型糖尿病発症にに最も強く関与しているHLA 領域のとの相互作用を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Organ-specificity in autoimmune diseases: thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Kanto K, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: Mar3 ページ: Epub
  • DOI: 10.1212/jc..2014-3985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low PD-1 expression in peripheral CD4+ T-cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: Feb12 ページ: Epub
  • DOI: 10.1111/cei.12603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic dissection of susceptibility genes for diabetes and related phenotypes on mouse chromosome 14 by means of congenic strains. (2014)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Ueda H, Noso S, Hiromine Y, Itoi-Babaya M, Kobayashi M, Fujisawa T, Ikegami H
  • 雑誌名: BMC Genet 巻: 15 ページ: 93
  • DOI: 10.1186/s12863-014-0093-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic criteria of acute₋onset type 1 diabetes mellitus(2012): Report of the Committee of Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Maruyama T, Imagawa A, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kawabata Y, Kobayashi T, Shimada A, Shimizu I, Takahashi K, Nagata M, Makino H, Hanafusa T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 ページ: 115-118
  • DOI: 10.1111/jdi.12119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Sugimoto K, Fujisawa T, Shindo N, Minato S, Kamada Y, Hamano M, Ohishi M, Ikegami H, Rakugi H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: 102-113
  • DOI: 10.1111/hepr.12092
• [学会発表] 1型糖尿病の遺伝：common variantからrare variantまで (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関市（ぱしふぃっくびいなす）
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] １型糖尿病の成因：遺伝子からのアプローチ (2015)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第49回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 岡山市（岡山全日空ホテル）
  • 年月日: 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] NODマウスにおける膵島特異的リンパ球浸潤と１型糖尿病発症に及ぼすMafa遺伝子の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都市（京都大学医学部芝蘭会館）
  • 年月日: 2015-02-14