膵ラ氏島機能制御機構における膵由来インクレチン分泌の生理的意義の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461350
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 加来 浩平 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10116709)
• 研究分担者: 下田 将司 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60388957)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 膵ラ氏島α細胞 / GLP-1産生細胞 / GLP-1R / GKラット / グルカゴン / インスリン / endosome / autocrine作用

研究実績の概要

糖尿病の代謝異常に膵ラ氏島機能不全が深く関与するが、本研究の目的は膵由来インクレチンの生理的意義を明らかにするとともに膵ラ氏島機能制御における役割および糖尿病における膵ラ氏島機能不全との関連性を解明することにある。申請者らは、これまでに非糖尿病ラット膵ラ氏島α細胞からGLP-1が脈動性に分泌すること、糖尿病モデルラット膵α細胞のGLP-1分泌様式及びGLP-1受容体（GLP-1R）の局在、GLP-1Rの機能についても検討してきた。これまでの結果は、糖尿病ラット膵α細胞においてautocrine作用によるGLP-1分泌亢進とGLP-1Rを介するシグナル増幅機構を示唆するものであった。
今回、糖尿病および非糖尿病モデルラット膵α細胞からのGLP-1分泌様式およびGLP-1R局在の相違性を明らかにするとともにGLP-1Rの機能性について検討を試みた。その結果、GKラットの糖尿病未発症の状態では非糖尿病ラットと同様に、GLP-1分泌亢進は見られないが、糖尿病発症後ではcAMP依存性のインスリン分泌亢進を認めた。また糖尿病ラット膵α細胞では機能するGLP-1Rの発現を認め、GLP-1刺激によりglucagon, GLP-1分泌を促進させるというautocrine機構が存在することも明らかにした。これらの成果を第58回日本糖尿病学会年次学術集会において口演発表した。今後、GIPを含めた膵由来インクレチンの生理的役割について、更に詳細に検討を加えてゆく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵ラ氏島機能制御におけるインクレチンの役割は大きいと考えられるが、その詳細な機構については、不明な点が多かった。申請者らは、糖尿病という病的状態においてのみ、膵α細胞GLP-1分泌亢進とGLP-1Rの発現が見られることを初めて明らかにした。また受容体はGLP-1との結合後、endosomeを形成することから、機能的に働いていることも明らかにされた。

今後の研究の推進方策

今後は、膵ラ氏島機能制御におけるインクレチンの役割を統合的に解明するため、糖尿病膵α細胞GLP-1分泌のsutocrine機構と、膵α細胞由来GLP-1のparacrineの詳細解明により、膵ラ氏島の機能と細胞の分化にどのように関わるかについて検討を進める予定である。またGIPの役割についても検討を行いたい。

研究成果

• [雑誌論文] Protective effects of SGLT2 inhibitor luseogliflozin on pancreatic β-cells in obese type 2 diabetic db/db mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okauchi S, Shimoda M, Obata A, Kimura T, Hirukawa H, Kohara K, Mune T, Kaku K, Kaneto H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 ページ: 772-782
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.10.109.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination of DPP-4 inhibitor and PPARγ agonist exerts protective effects on pancreatic β-cells in diabetic db/db mice through the augmentation of IRS-2 expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirukawa H, Kaneto H, Shimoda M, Kimura T, Okauchi S, Obata A, Kohara K, Hamamoto S, Tawaramoto K, Hashiramoto M, Kaku K
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 413 ページ: 49-60
  • DOI: 10.1016/j.mce.2015.06.010.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GLP-1 stimulates insulin secretion by PKC-dependent TRPM4 and TRPM5 activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeto M, Ramracheya R, Tarasov AI, Cha CY, Chibalina MV, Hastoy B, Philippaert K, Reinbothe T, Rorsman N, Salehi A, Sones WR, Vergari E, Weston C, Gorelik J, Katsura M, Nikolaev VO, Vennekens R, Zaccolo M, Galione A, Johnson PR, Kaku K, Ladds G, Rorsman P
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 125 ページ: 4714-4728
  • DOI: 10.1172/JCI81975.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 糖尿病モデルラットのα細胞におけるGIP/GIP受容体の発現とGLP-1/GLP-1受容体との相違性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島弘二、金藤秀明、木村友彦、下田将司、加来浩平
  • 学会等名: 第５９回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-21