| 研究実績の概要 |
糖尿病の代謝異常に膵ラ氏島機能不全が深く関与するが、本研究の目的は膵由来インクレチンの生理的意義を明らかにするとともに膵ラ氏島機能制御における役割および糖尿病における膵ラ氏島機能不全との関連性を解明することにある。既に確立した膵α細胞のGLP-1受容体（GLP-1R）の局在をendosomeの３重染色法による解析手法を用いて、本年度は糖尿病モデルラット膵α細胞のGLP=1Rの局在と機能、さらにはGIP/GIP受容体の発現を解析し、GLP-1/GLP-1受容体との相違性を検討した。
その結果、GKラットの糖尿病未発症期では非糖尿病ラットと同様に、GLP-1分泌亢進は見られず、糖尿病発症後にGLP-1分泌とともにcAMP依存性のインスリン分泌亢進を認めた。また膵α細胞に機能するGLP-1Rの発現を認め、GLP-1刺激によりglucagon, GLP-1分泌を促進させた。すなわち糖尿病という病的状態においてのみ、膵α細胞GLP-1分泌亢進とGLP-1Rの発現が見られることを初めて解明した。また受容体はGLP-1との結合後、endosomeを形成することから、機能的に働いていることも明らかにした。また糖尿病状態のglucagon産生細胞でのみにGIP発現が確認されたが、GLP-1との共存は認めなかった。一方、endosomeにはGLP=1/GLP-1RとGIP/GIPRが共存し、large endosomeを形成した。以上より糖尿病状態では膵由来のGLP-1とGIPがそれぞれの受容体を介して機能し、互いに協調して膵ラ氏島機能維持に寄与している可能性が示された。
|
