ANGPTL8機能異常による冠動脈疾患進展の機序解明と制御

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461359
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 野原 淳 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (50313648)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ANGPTL8 / Lipoprotein lipase / Diabetes mellitus / Coronary artery disease / HDL-cholesterol

研究実績の概要

ANGPTL8 (Betatrophin) は近年膵β細胞増殖作用が確認され新規糖尿病治療薬として期待されているが，同時に制御している脂質代謝での機能を含めヒトでの重要性は未確立である．ベータトロフィンはリポ蛋白リパーゼ（LPL）の活性を阻害することから別名Lipasin（Lipase inhibitor）と呼ばれるが，LPLの活性制御がベータトロフィンの作用として脂質代謝のみに影響するのか，あるいは糖代謝にも影響するのかは不明である．我々は脂質異常症患者および健康人を対象として機能低下型変異であるR59Wが，脂質代謝および糖代謝，さらに冠動脈硬化症に及ぼす影響について，ヘパリン負荷LPL活性との関連を検討した．その結果LPL活性正常群においては機能低下型R59WはLPL活性亢進を介するHDL-C上昇だけではなく，血糖およびHbA1ｃ低値に関連していた．さらに機能低下型変異は冠動脈造影において冠動脈硬化症進展がより軽症であった．その一方LPL活性低下群においてはこの様な好ましい効果は得られず，逆にHDL-C低下，血糖およびHbA1ｃ高値，さらにブドウ糖負荷試験におけるインスリン分泌能の低下に関連が見られ，LPL活性がベータトロフィン機能全体において重要な役割がある可能性を見いだした．この成果はAmerican Heart Association Scientific Sessions 2014（米国シカゴ）において報告した．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該遺伝子の解析は予定通り進行しており，また薬物療法による影響の研究についても概ね予定通り進行している．

今後の研究の推進方策

今年度は予定通り薬物療法による当該分子の働きを明らかにしていく予定である．脂質治療薬が糖代謝に与える影響については昨今非常に注目されているところであり，有用な知見を得ることが期待できる．

次年度使用額が生じた理由

解析予定の臨床サンプル採取の一部が，年度をまたいだため解析が次年度になったため．

次年度使用額の使用計画

年度をまたいだサンプル数は少数であり，次年度の解析は予定通り施行可能である．

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of measuring soluble LR11, a circulating marker of atherosclerosis and HbA1c in familial hypercholesterolemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Kobayashi J, Kawashiri MA, Tada H, Inazu A, Jiang M, Mabuchi H, Bujo H.
  • 雑誌名: Clin Biochem 巻: 47 ページ: 1326-8
  • DOI: doi: 10.1016/j.clinbiochem.2014.05.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotypic and phenotypic features in homozygous familial hypercholesterolemia caused by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) gain-of-function mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi H, Nohara A, Noguchi T, Kobayashi J, Kawashiri MA, Inoue T, Mori M, Tada H, Nakanishi C, Yagi K, Yamagishi M, Ueda K, Takegoshi T, Miyamoto S, Inazu A, Koizumi J; Hokuriku FH Study Group.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 236 ページ: 54-61
  • DOI: doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.005
  • 査読あり
• [学会発表] Metabolic Burden Switches Impact of Betatrophin (ANGPTL8) R59W Mutation From Atheroprotective to Atherogenic Lipid Profiles (2014)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Yagi K, Liu J, Ohbatake A, Okazaki S, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Tada H, Kawashiri M-A, Inazu A, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Genetic CETP Deficiency Associated With Higher eGFR and Lower Coronary Stenosis Index in Dyslipdemic Patients in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Inazu A, Okazaki S, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Tada H, Kawashiri M-A, Yagi K, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Impact of Loss of Function Variant of Betatrophin on Advanced Coronary Artery Disease Among Diabetic Patients in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Yagi K, Liu J, Ohbatake A, Okazaki S, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Tada H, Kawashiri M-A, Inazu A, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: 82nd European Atherosclerosis Society Congress
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-06-03