ANGPTL8機能異常による冠動脈疾患進展の機序解明と制御

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461359
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 野原 淳 金沢大学, 医学系, 助教 (50313648)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ANGPTL8 / 脂質異常症 / 糖代謝異常 / 動脈硬化症

研究実績の概要

ANGPTLはマウスにおける膵β細胞増殖作用の報告から糖代謝への影響が注目されたが，元々はリポ蛋白リパーゼ（LPL）の活性を阻害する別名Lipasin（Lipase inhibitor）であり，同じファミリーのANGPTL3/4とともに脂質代謝の重要分子である．膵β細胞増殖作用自体は2016年に否定されたが，脂質・糖質代謝研究をつなぐ分子として依然重要である．LPLはTG水解し脂肪酸を細胞に提供する鍵であり，LPL完全欠損マウスは栄養利用障害で致死，欠損ヘテロマウスは糖代謝障害をきたす．
我々は機能低下型変異R59Wの脂質・糖代謝，冠動脈硬化症への影響について，ヘパリン負荷LPL活性との関連を検討した．その結果LPL活性正常群ではR59WはLPL活性亢進を介するHDL-C上昇，血糖およびHbA1ｃ低値に関連，冠動脈造影において冠動脈硬化症進展がより軽症であった．一方LPL活性低下群においてはこの様な好ましい効果は得られず，逆にHDL-C低下，血糖およびHbA1ｃ高値，さらにブドウ糖負荷試験におけるインスリン分泌能の低下に関連が見られた．この成果は米国心臓病会議（シカゴ）において報告した．さらに我々はブドウ糖負荷試験後平均11年経過観察したコホートで開始時非DM症例の検討で，R54W変異保持者で観察開始時のLPL活性値が低い群ではHbA1cの上昇が有意に高かった．これは観察開始時の肥満度や空腹時血糖，HbA1c値とは独立した予測因子であった．また糖代謝と脂質代謝の関連では家族性高コレステロール血症（FH）が注目されるが，このコホートにおいてFHの糖尿病新規発症は，非FHにくらべて有意に少ない結果であった．血中のANGPTL8濃度はFHの方が低く，その解釈にはさらなる検討が必要と思われる．この成果は米国心臓病会議（オーランド）において報告した．これらの成果は論文化の予定である．

研究成果

• [雑誌論文] Lipid Management in a Japanese Community:Attainment Rate of Target Set by the Japan Atherosclerosis Society Guidelines for the Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases 2012. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Nohara A, Inazu A, Kobayashi J, Yasuda K, Mabuchi H, Yamagishi M, Hayashi K.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 24 ページ: 338-345.
  • DOI: doi: 10.5551/jat.36004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in lipoprotein lipase and endothelial lipase mass in familial hypercholesterolemia during three-drug lipid-lowering combination therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kobayashi J, Kawashiri MA, Miyashita K, Nohara A, Inazu A, Nakajima K, Mabuchi H, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Lipids Health Dis. 巻: 15 ページ: 66-66
  • DOI: doi: 10.1186/s12944-016-0238-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Alirocumab in Japanese Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia or at High Cardiovascular Risk With Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled With Statins - ODYSSEY JAPAN Randomized Controlled Trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Kobayashi M, Tasaki H, Yagyu H, Higashikata T, Takagi Y, Uno K, Baccara-Dinet MT, Nohara A.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 80 ページ: 1980-7
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-16-0387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minimal contribution of severe hypertriglyceridemia in L-asparaginase-associated pancreatitis developed in a child with acute lymphocytic leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Nishimura R, Nohara A, Mase S, Fujiki T, Irabu H, Kuroda R, Araki R, Ikawa Y, Maeba H, Yachie A.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki. 巻: 57 ページ: 994-8
  • DOI: doi: 10.11406/rinketsu.57.994.
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical Characteristics of Double Heterozygotes With PCSK9 Gain-of-Function Mutations and LDLR Mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Kawashiri M-A, Tada H, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Yagi K, Inazu A, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2016-12-12 – 2016-12-16
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Characteristics of Common PCSK9 Gain-of-Function E32K Variant with Higher TG Elevation, and Double Heterozygotes with Common PCSK9 Variants and LDLR mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Nohara A, Kawashiri M-A, Tada H, Yoshida M, Mori M, Nakanishi C, Yagi K, Inazu A, Yamaghishi M, Mabuchi H.
  • 学会等名: 84th European Atherosclerosis Society Congress 2016
  • 発表場所: Innsbruck
  • 年月日: 2016-05-29 – 2016-06-01
  • 国際学会