研究課題
マクロファージにおける過剰なLDL取込みは、細胞内コレステロールの蓄積を引き起こし、動脈硬化症の原因となる。前年度までの研究により、カルパインファミリーの非プロテアーゼ型アイソフォームであるカルパイン-6がマクロファージ飲作用 (pinocytosis) を介したnative LDL取込みを促進し、その結果動脈硬化症を増悪化することを明らかにした。当該年度では、これらの分子機構をさらに解析した。カルパイン-6野生型ならびに欠損マウスより単離した骨髄由来マクロファージの解析により、カルパイン-6はスプライシング関連因子CWC22と細胞質において結合することが明らかとなった。このタンパク質間相互作用の結果、CWC22の核移行が妨げられ、CWC22のターゲット遺伝子であるRac1のmRNA成熟ならびにタンパク質発現が抑制された。Rac1発現の低下は飲胞 (pinosome) の成熟およびリソソームへの移行を容易にし、結果として飲作用活性を促進した。カルパイン-6を阻害することによりCWC 22の核移行を促進し、飲作用を介したマクロファージ泡沫化を抑制するというあらたな動脈硬化治療戦略が提唱できるものと考える。
2: おおむね順調に進展している
前年度までにカルパイン-6欠損によりマクロファージによるLDL pinocytosis が低下している事が明らかになっていたが、その分子機構に関して、細胞質におけるカルパイン-6とスプライシング関連因子CWC22との相互作用の重要性を明らかにした。
これまでの研究は、LDL受容体欠損マウスならびにカルパイン-6欠損マウスとそれらの骨髄由来マクロファージを用いて行ってきたが、今後ヒトの動脈硬化病変ならびにヒトマクロファージにおいてもマウスと同様の知見が得られるかを検討したい。
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すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)
Journal of Hepatology
巻: 64 ページ: 110-117
10.1016/j.jhep.2015.08.026
