研究課題
内分泌治療の中心であるアロマターゼ阻害剤(AI)が臨床に用いられるようになって10年以上が経過し、近年ではその再発や耐性が大きな問題となっている。これまで我々はERE-GFP導入ER陽性乳癌細胞から樹立した6種類の各種耐性モデル細胞の研究から、細胞内エストロゲンシグナル経路の変化による複数の機序が本耐性に関与していることを明らかにした。MCF-7細胞を親株として作製したAI耐性株Type 1細胞、Type 2細胞、抗エストロゲン剤fulvestrant耐性株であるMFR細胞等を用いて、その癌幹細胞性を、スフェア形成能、SP画分解析、CD44/CD24発現のFACS解析などから検討したところ、ER発現を有するホルモン療法耐性株は一様に高い癌幹細胞性を示すのに対して、ER発現を失ったホルモン療法耐性株は癌幹細胞性が低いことが明らかとなった。一方、ERが陰転化した乳癌の予後は悪く、ホルモン療法の効果はもはや期待できず、化学療法以外有効な治療法はない。そこで、このようなERが陰転化した細胞のER遺伝子のエピゲノム制御機構についても解析し、その原因を明らかにし、乳癌の可塑性を利用した新規治療法開発の可能性について検討した。一部のヒストン修飾薬がERの再発現やホルモン療法の感受性回復を誘導することが示され、新たな治療ストラテジーの可能性が示された。さらに細胞内リン酸化シグナル経路がこれらER陰転化進行再発乳癌の治療標的になり得るかについても検討した。その結果、PI3K阻害剤が特にこれらの細胞の増殖抑制に有用であることが明らかとなった。また細胞周期阻害剤であるCDK4/6阻害薬もきわめて効果的であった。
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