研究課題
骨格筋特異的にGRを欠損した（GRmKO）マウスは骨格筋に貯蔵されたタンパク質の分解を全身性に抑制するモデルと考えることができる。そこで、GRmKOマウスを用いてエネルギー代謝における骨格筋と脂肪組織の関連を明らかにすることを試み、以下の結果を得た。GRmKOマウスでは骨格筋量が増加した一方、血中のアラニンなどのアミノ酸は減少し脂肪酸やケトン体、脂肪分解作用を有するホルモンFGF21が増加していた。同時に、脂肪組織は脂質分解関連遺伝子の発現増加により著明に縮小していた。肝細胞培養液中のアラニン濃度を高くするとFGF21遺伝子発現が抑制されること、GRmKOマウスにアラニンを負荷すると血中FGF21濃度が低下することから、肝臓がアラニンシグナルをFGF21に変換し、骨格筋と脂肪をつなぐ役割を担うことがわかった。すなわち、GRmKOマウスの体組成は、骨格筋-肝臓-脂肪連携を介して、「タンパク質利用不能の状況をアラニン供給不足から肝臓が感知し、FGF21の産生量を増加させてすぐさま脂質を代替利用する」という、いわばエネルギー代謝系を脂質利用優位にトランスフォームさせた結果と考えられる。食餌中のアラニンを増やすと、予想どおり、FGF21発現低下、脂質分解関連遺伝子発現低下、さらに脂肪組織量の増加が確認できた。以上の結果から、骨格筋はタンパク質分解に由来する血中アラニンにより、肝臓のFGF21発現量を調節して、脂肪組織からの脂質動員量を規定していると結論づけられた。
1: 当初の計画以上に進展している
「骨格筋-（アラニン）-肝臓-（FGF21）-脂肪」連携が、個体のエネルギー代謝調節システムの基幹的要素であることを世界に先駆け明らかにし、原著論文として発表したため。
「骨格筋-（アラニン）-肝臓-（FGF21）-脂肪」連携において、骨格筋から肝臓へのシグナル伝達機構を究明し、その機構を標的としたfirst-in-classの肥満治療薬開発基盤の構築を目指す。
成果発表を前倒ししたため、mTORC1による骨格筋GR機能抑制の分子機構解明における、GR転写カスケード標的ゲノムにおけるエピゲノミック修飾のmTORC1活性による変化の解析を今年度に行わず、次年度使用額が生じた。
mTORC1による骨格筋GR機能抑制の分子機構解明における、GR転写カスケード標的ゲノムにおけるエピゲノミック修飾のmTORC1活性による変化の解析を次年度に行う。
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Modern Rheumatology
巻: 25(2) ページ: 257-263
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Biochemical and Biophysical Research Communications
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