骨格筋グルココルチコイドレセプターを介した転写制御機構に関する研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461375
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清水 宣明 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (30396890)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: メカノバイオロジー / 核内受容体 / ミオパチー / アトロジーン / FGF21 / 肥満 / 脂質代謝 / ステロイド

研究実績の概要

本研究では、骨格筋特異的にグルココルチコイドレセプター（GR）遺伝子を欠損させた（GRmKO）マウスを用いて、エネルギー代謝における骨格筋タンパク質代謝と脂肪組織脂質代謝の関連を明らかにすることを試み、以下の結果を得た。野生型マウスと比較してGRmKOマウスでは、骨格筋におけるタンパク質分解関連遺伝子群の発現が低下しており、タンパク質分解産物であるアミノ酸の一種、アラニンの血中濃度が減少していた。初代培養マウス肝細胞の培地中のアラニン濃度を高くすると、脂肪分解作用を有するホルモンFibroblast growth factor 21 (FGF21)のmRNA発現が抑制された。その機序として、FGF21プロモーター領域への転写因子ATF4のリクルートメントの減弱を明らかにした。初代培養マウス肝細胞を利用した実験結果から想定されたとおり、アラニンの血中濃度が減少しているGRmKOマウスでは、肝臓におけるFGF21発現、血中FGF21濃度が上昇していた。その結果、末梢脂肪組織において、脂質分解関連遺伝子の発現が増加し、脂肪組織量が著明に減少していた。GRmKOマウスの食餌中のアラニン含有量を調節して血中アラニン濃度を回復させたところ、血中FGF21濃度低下と脂肪組織量の増加などが観察された。すなわち、GRmKOマウスの体組成は、骨格筋（Muscle）-肝臓（Liver）-脂肪組織（Adipose）連携（MLA軸）を介して、タンパク質利用と脂質利用のバランス制御機構が変容し、エネルギー代謝系を脂質利用優位にトランスフォームさせた結果を反映していると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] ドイツがん研究センター(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ドイツがん研究センター
• [国際共同研究] 王立カロリンスカ研究所(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: 王立カロリンスカ研究所
• [国際共同研究] ルーヴァン・カトリック大学(ベルギー)
  • 国名: ベルギー
  • 外国機関名: ルーヴァン・カトリック大学
• [雑誌論文] The histone 3 lysine 9 methyltransferase inhibitor chaetocin improves prognosis in a rat model of high salt diet-induced heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Kamimura N, Matsuhashi T, Nagai T, Nishiyama T, Endo J, Hishiki T, Nakanishi T, Shimizu N, Tanaka H, Ohta S, Suematsu M, Ieda M, Sano M, Fukuda K, Kaneda R
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 39752
  • DOI: 10.1038/srep39752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of Satellite Cell Transplantation Efficiency by Leukemia Inhibitory Factor (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito N, Shimizu N, Tanaka H, Takeda S
  • 雑誌名: Journal of Neuromuscular Diseases 巻: 3(2) ページ: 201-207
  • DOI: 10.3233/JND-160156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of bolus supplementation of branched-chain amino acids on skeletal muscle mass, strength, and function in patients with rheumatic disorders during glucocorticoid treatment (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa N, Shimizu N (equal first author), Uehara M, Oda A, Matsumiya R, Matsubara E, Kobayashi H, Hosono O, Kuribara-Souta A, Baba H, Nagamura F, Kiryu S, Tanaka H
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: Epub ahead of print ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1213480
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] クッシング症候群の糖脂質代謝異常における骨格筋グルココルチコイド受容体の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上原昌晃, 清水宣明, 吉川賢忠, 江里俊樹, 福山聡, 河岡義裕, 田中廣壽
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ロームシアター京都, 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-04-22 – 2017-04-22
• [学会発表] 骨格筋タンパク質代謝制御機構を標的とした抗肥満療法の開発にむけて (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 中村侑司, 福田朱音, 江里俊樹, 吉川賢忠, 田中廣壽
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ロームシアター京都, 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-04-22 – 2017-04-22
• [学会発表] 末梢脂肪組織量制御における骨格筋グルココルチコイド受容体とエストロゲン受容体の相互作用に関する研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小田彩, 清水宣明, 栗原明子, 丸山崇子, 吉川賢忠, 田中廣壽
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ロームシアター京都, 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-04-21 – 2017-04-21
• [学会発表] ステロイド治療中リウマチ膠原病患者の筋力および大腿筋/大腿屈筋・伸筋別筋断面積に与える分岐鎖アミノ酸大量投与の効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉川賢忠, 上原昌晃, 小田彩, 松原絵里佳, 清水宣明, 栗原明子, 馬場洋行, 江里俊樹, 桐生茂, 田中廣壽
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ロームシアター京都, 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-04-20 – 2017-04-20
• [学会発表] 脂質とタンパク質の消費バランスを制御する生理機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 田中廣壽
  • 学会等名: 日本農芸化学会2017年度大会
  • 発表場所: 京都女子大学（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-18 – 2017-03-18
• [学会発表] Muscle-Liver-Adipose Signaling Axis Controls Systemic Energy Metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Uehara M, Yoshikawa N, Tanaka H
  • 学会等名: Keystone Symposia 2017 "Diabetes"
  • 発表場所: Keystone Resort (Keystone, Colorado, USA)
  • 年月日: 2017-01-25 – 2017-01-25
  • 国際学会
• [学会発表] 骨格筋におけるグルココルチコイド受容体とエストロゲン受容体の相互連関 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小田彩, 上原昌晃, 田坂有希, 中村侑司, 福田朱音, 吉川賢忠, 清水宣明, 田中廣壽
  • 学会等名: 第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: ホルトホール大分（大分県大分市）
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-03
• [学会発表] クッシング症候群の体組成・代謝異常における骨格筋グルココルチコイド受容体の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上原昌晃, 清水宣明, 吉川賢忠, 江里俊樹, 福山聡, 河岡義裕, 田中廣壽
  • 学会等名: 第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: ホルトホール大分（大分県大分市）
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-03
• [学会発表] リウマチ膠原病患者のステロイドミオパチー（筋症）に対する分岐鎖アミノ酸大量投与療法の効果に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉川賢忠, 上原昌晃, 小田彩, 細野治, 松原絵里佳, 馬場洋行, 江里俊樹, 清水宣明, 桐生茂, 田中廣壽
  • 学会等名: 第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: ホルトホール大分（大分県大分市）
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-03
• [学会発表] 骨格筋GRとメカノ－メタボカップリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽, 清水宣明, 吉川賢忠, 上原昌晃
  • 学会等名: 第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会（シンポジウム『核内受容体と生活習慣病』）
  • 発表場所: ホルトホール大分（大分県大分市）
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間連携を介したエネルギー代謝制御における骨格筋グルココルチコイド受容体の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明
  • 学会等名: 日本ステロイドホルモン学会 第1回研究奨励賞受賞講演（第24回日本ステロイドホルモン学会学術集会）
  • 発表場所: ホルトホール大分（大分県大分市）
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] アンドロゲンによる骨格筋増強機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 榊原伊織, 清水宣明, 上住聡芳, 深田 宗一朗, 田中廣壽, 今井祐記
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会（シンポジウム『核内受容体バイオロジー』）
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋グルココルチコイド受容体を介した個体レベルの脂質代謝制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 田中廣壽
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会（シンポジウム『核内受容体バイオロジー』）
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] うつ様行動の光周性反応に及ぼす骨格筋グルココルチコイド受容体の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田代絢子, 高井佑輔, 打和龍宏, 清水宣明, 田中廣壽, 古瀬充宏, 安尾しのぶ
  • 学会等名: 第23回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋大学 豊田講堂（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-13
• [学会発表] Regulation of Energy Metabolism via Muscle-Liver-Adipose Signaling Axis (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Tanaka H
  • 学会等名: EDIN Seminar
  • 発表場所: Universite Catholique de Louvain (Brussels, Belgium)
  • 年月日: 2016-11-07 – 2016-11-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 非侵襲的測定によるマウス肝FGF21転写量と個体脂肪組織量の逆相関 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 田中廣壽
  • 学会等名: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京大学大学院薬学系研究科山上会館（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-09-17 – 2016-09-17
• [学会発表] 筋衛星細胞の不均一性の解析に基づいた骨格筋前駆細胞誘導法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤尚基, 清水宣明, 田中廣壽, 武田伸一
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会（シンポジウム『骨格筋ステムセルバイオロジー』）
  • 発表場所: 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • 年月日: 2016-08-06 – 2016-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋-肝臓-脂肪組織シグナル軸とメカノ－メタボカップリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 吉川賢忠, 田中廣壽
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会（シンポジウム『筋萎縮、サルコペニア ～分子、細胞から治療へ～』）
  • 発表場所: 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • 年月日: 2016-08-06 – 2016-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] クッシング症候群の体組成異常に与える骨格筋グルココルチコイド受容体の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上原昌晃, 清水宣明, 吉川賢忠, 江里俊樹, 福山聡, 河岡義裕, 田中廣壽
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • 年月日: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [学会発表] 骨格筋量・脂肪組織量制御におけるエストロゲンとグルココルチコイドのクロストーク (2016)
  • 著者名/発表者名: 小田彩, 上原昌晃, 田坂有希, 中村侑司, 福田朱音, 吉川賢忠, 清水宣明, 田中廣壽
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • 年月日: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [学会発表] 骨格筋を基盤とした多臓器連関の解明～骨格筋由来のアラニンを介した肝臓FGF21発現調節機構の解析～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 田坂有希, 清水宣明, 江里俊樹, 吉川賢忠, 田中廣壽
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • 年月日: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [学会発表] リウマチ膠原病患者におけるステロイド筋症に対する分岐鎖アミノ酸投与の効果に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉川賢忠, 上原昌晃, 小田彩, 細野治, 松原絵里佳, 馬場洋行, 栗原明子, 清水宣明, 丸山崇子, 江里俊樹, 田坂有希, 桐生茂, 田中廣壽
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • 年月日: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [学会発表] 骨格筋グルココルチコイドレセプターを介したメカノ－メタボカップリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 田坂有希, 小田彩, 上原昌晃, 丸山崇子, 栗原明子, 吉川賢忠, 田中廣壽
  • 学会等名: 第34回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 久山温泉ホテル夢家（福岡県久山町）
  • 年月日: 2016-07-15 – 2016-07-15
• [学会発表] 肝FGF21産生調節を介した抗肥満療法開発基盤の構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 田坂有希, 吉川賢忠, 田中廣壽
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会・第11回日本ケミカルバイオロジー学会年会合同大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-15 – 2016-06-15
• [学会発表] グルココルチコイドによる骨格筋タンパク質代謝制御の機構と生理的意義の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明
  • 学会等名: 日本内分泌学会 第36回研究奨励賞受賞講演
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-23
  • 招待講演
• [学会発表] ステロイド筋症に対する分岐鎖アミノ酸の効果に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉川賢忠, 上原昌晃, 小田彩, 松宮遼, 小林弘, 松原絵里佳, 細野治, 清水宣明, 栗原明子, 馬場洋行, 桐生茂, 田中廣壽
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-22 – 2016-04-22
• [学会発表] 骨格筋タンパク質分解経路による脂肪組織量制御機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上原昌晃, 清水宣明, 丸山崇子, 吉川賢忠, 田中廣壽
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-22 – 2016-04-22
• [学会発表] エネルギー産生における骨格筋－肝臓－脂肪組織間連携の分子機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 栗原明子, 丸山崇子, 田坂有希, 伊藤尚基, 吉川賢忠, 田中廣壽
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-22 – 2016-04-22
• [学会発表] 骨格筋におけるエストロゲン－グルココルチコイドクロストークの機構と意義の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小田彩, 清水宣明, 栗原明子, 吉川賢忠, 田中廣壽
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-21
• [図書] CLINICAL CALCIUM 特集 筋肉研究の最前線 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽, 清水宣明
  • 総ページ数: 357-365
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 特集 亜鉛が関わる生命現象と疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 田中廣壽
  • 総ページ数: 151-156
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 実験医学増刊 遺伝子制御の新たな主役 栄養シグナル 糖、脂質、アミノ酸による転写調節・生体恒常性機構と疾患をつなぐニュートリゲノミクス (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水宣明, 田中廣壽
  • 総ページ数: 2587-2593
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 特集I．リウマチ性疾患とウイルス感染の関連 特集II．喘息－慢性閉塞性肺疾患症候群：Bench to Bedside (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽, 清水宣明, 吉川賢忠
  • 総ページ数: 517-522
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 清水 宣明 - 研究者 - researchmap
  • URL: http://researchmap.jp/nshimizu/
• [備考] 東京大学医科学研究所附属病院｜アレルギー免疫科 / 抗体・ワクチンセンター 免疫病治療学分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/rheumatol/allergy/
• [備考] 東京大学医科学研究所 附属病院 抗体・ワクチンセンター
  • URL: http://www.nctimsut.org
• [備考] 受賞｜東京大学医科学研究所
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/award/36.php
• [備考] 受賞｜東京大学医科学研究所
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/award/128.php