ミトコンドリアダイナミクスが制御するオルガネラネットワーク機構の解明とその応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461383
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 野村 政壽 九州大学, 大学病院, 講師 (30315080)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / 糖尿病 / 小胞体ストレス / DRP１

研究実績の概要

エネルギー代謝におけるミトコンドリア(Mt)ダイナミクスを介するオルガネラネットワークの役割を明らかにする目的にて、肝細胞特異的Drp1欠損マウス (Drp1LiKO) 、ならびにDrp1のMt外膜上の結合分子であるMffの肝細胞特異的欠損マウス (MffLiKO)を作成し研究を行った。Drp1LiKOマウスに高脂肪食を与えるとUnfolded protein response (UPR) が誘導され、PERK-eIF2a-Atf4経路の活性化によりFGF21が上昇し、脂肪組織、骨格筋でのエネルギー代謝が亢進する。一方、MffLiKOマウスに高脂肪食を与えると、野生型マウスと比較し著明な脂肪肝、炎症（マクロファージ浸潤）、線維化がみられることを明らかにしている。計画に従い研究を推進した。
①肝臓におけるMtダイナミクス破綻による小胞体(ER)ストレス惹起機構の解明：
MffLiKO初代培養肝細胞にThapsigarginを添加したところ、Chop, P8の用量依存的な発現亢進を認め、eIF2aのリン酸化亢進がみられた。このことからMtの分裂異常によりMt-ER間のCa2+恒常性が破綻することがERストレスに繋がると考えられた。
②Mtダイナミクスを介する肝臓と筋肉・脂肪組織間連絡の機序解明：MffLiKOマウスでもDrp1LiKOマウス同様にFGF21が増加し、インスリン感受性亢進、高脂肪食負荷による肥満に抵抗性を示した。したがって、ミトコンドリア分裂異常によるERストレスがFGF21発現亢進の主要なメカニズムであることが示唆された。
③肝Mtダイナミクスを介する臓器間連関を利用したメタボリックシンドロームの治療法確立に向けた基礎的検討：野生型マウスにdnDrp1をハイドロダイナミクス法ならびに肝細胞特異的ナノキャリアーを用いて導入し、耐糖能ならびに肝臓の組織学的評価を行なった。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University/Harvard Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Columbia University/Harvard Medical School
• [雑誌論文] Drp1-dependent mitochondrial autophagy plays a protective role against pressure-overload-induced mitochondrial dysfunction and heart failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirakabe A, Zhai P, Ikeda Y, Saito T, Maejima Y, Hsu CP, Nomura M, Egashira K, Levine B, Sadoshima J
  • 雑誌名: Circulation 巻: 133 ページ: 1249
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020502
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Smad2/3 are required for immobilization-induced skeletal muscle atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tando T, Hirayama A, Furukawa M, Sato Y, Kobayashi T, Funayama A, Kanaji A, Hao W, Watanabe R, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Soga T, Nomura M, Yoshimura A, Tomita M, Matsumoto M, Nakamura M, Toyama Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 291 ページ: 12184, 12194
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.680579.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial fission is an acute and adaptive response in injured motor neurons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiryu-Seo S, Tamada H, Kato Y, Yasuda K, Ishihara N, Nomura M, Mihara K, Kiyama H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 28331
  • DOI: 10.1038/srep28331.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urothelial ATP exocytosis: regulation of bladder compliance in the urine storage phase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi H, Yoshiyama M, Mochizuki T, Miyamoto T, Komatsu R, Imura Y, Morizawa Y, Hiasa M, Miyaji T, Kira S, Araki I, Fujishita K, Shibata K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Ichikawa R,Uneyama H, Iwatsuki K, Nomura M, Groat W, Moriyama Y, Taketa M, Koizumi S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 29761
  • DOI: 10.1038/srep29761.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BubR1 insufficiency impairs liver regeneration in aged mice after hepatectomy through intercalated disc abnormality. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida AI, Matsumoto T, Okano S, Aoyagi Y, Matsubara Y, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Ohkusa T,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 32399
  • DOI: 10.1038/srep32399.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] mpact of mitochondrial dynamics on metabolic disease and inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Lixiang Wang, Yuki Hanada, Yuta Ibayashi, Yukina Takeichi, Shohei Sakamoto, Kenji Ashida, Masatoshi Nomura
  • 学会等名: Targeting Mitochondria Wourld Congress
  • 発表場所: Hotel Maritim ProArte, Berlin
  • 年月日: 2016-10-24 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial fission role in brown adipose tissue (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuta Ibayashi, Lixiang Wang, Yuki Hanada, Yukina Takeichi, Shohei Sakamoto, Kenji Ashida, Masatoshi Nomura
  • 学会等名: Targeting Mitochondria Wourld Congress
  • 発表場所: Hotel Maritim ProArte, Berlin
  • 年月日: 2016-10-24 – 2016-10-26
• [学会発表] ミトコンドリア分裂の炎症における役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 王麗香 井林雄太 武市幸奈 花田有希 坂本昌平 蘆田健二 野村政壽
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] ミトコンドリア分裂因子（Mff）は飽和脂肪酸により惹起される炎症を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 花田有希, 王麗香, 武市幸奈, 嶋田伸吾, 坂本昌平, 蘆田健二, 野村政壽
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23